抗血管生成靶向藥物治療腹水研究進(jìn)展

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1、【ANTICANCERRESEARCH】抗血管生成靶向藥物治療腹水研究進(jìn)展2015-12-26?醫(yī)加加編譯?醫(yī)加加NCI惡性腹水的定義是：液體和腫瘤細(xì)胞積存在腹腔中。惡性腹水的病理和生理學(xué)特征：惡性腹水中有粘附腫瘤細(xì)胞和非粘附腫瘤細(xì)胞。粘附腫瘤細(xì)胞有間葉細(xì)胞的特征，非粘附細(xì)胞有上皮細(xì)胞的特征，表達(dá)上皮細(xì)胞粘附分子和細(xì)胞角蛋白。小鼠腹腔內(nèi)注射入粘附細(xì)胞和非粘附細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射非粘附細(xì)胞的小鼠在12-14周內(nèi)發(fā)展成惡性腹水，而注射粘附細(xì)胞的小鼠20周內(nèi)也沒有出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)非粘附上皮細(xì)胞可以增加腫瘤干細(xì)胞mRNA的表達(dá)。因此，針對(duì)腹水里

2、上皮細(xì)胞的靶向藥物有可能使患者獲益。這也就解釋了卡妥索單抗為什么可以治療卵巢癌，因?yàn)樗梢赃x擇性的殺死上皮腫瘤細(xì)胞。惡性腹水的探索：上皮卵巢癌是世界第八大婦科惡性腫瘤，在發(fā)達(dá)國(guó)家上皮卵巢癌是婦科腫瘤引起死亡的主要原因。主要特征是腫瘤擴(kuò)散到腹腔，引起惡性腹水，并且在早期患者沒有明顯的癥狀。世界范圍內(nèi)每年大約有20萬(wàn)新發(fā)病例，因?yàn)樵\斷時(shí)患者已處于晚期，每年有12萬(wàn)人死亡。大約70%的初診患者在III期或IV期。大部分病人會(huì)出現(xiàn)腹部、胃腸道、尿道或骨盆的疼痛，這些癥狀很少能引起臨床醫(yī)生的注意，這也就導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。關(guān)于卵巢癌的亞型，大約有90-

3、95%的卵巢癌是腺癌，卵巢腺癌是一種快速侵襲性的惡性腫瘤。目前，手術(shù)是一種標(biāo)準(zhǔn)治療方法，輔助以卡鉑、紫杉醇治療。與原發(fā)腹膜癌或輸卵管癌治療方法一樣。但是大部分病人最后都會(huì)發(fā)展成耐藥。因此就需要探索新的治療方法，手術(shù)聯(lián)合輔助化療大約能延長(zhǎng)患者30%的OS。惡性腹水不僅在卵巢癌中常見，其他種類的實(shí)體瘤也易發(fā)生。治療卵巢癌惡性腹水的方法還沒有達(dá)成專家共識(shí)。根據(jù)NCI的意見，惡性腹水的定義是：液體和腫瘤細(xì)胞積存在腹腔中。另外還有高水平的乳酸脫氫酶，表明腫瘤細(xì)胞具有高度的增殖能力并引起疾病快速進(jìn)展。復(fù)發(fā)的卵巢癌患者中大約10%的是由惡性腹水引起的。傳統(tǒng)

4、的惡性腹水治療方法包括：限鹽、利尿、放射性同位素、穿刺和分流，然而這些方法會(huì)引起明顯的毒副反應(yīng)。像腫瘤藥一樣，惡性腫瘤細(xì)胞也會(huì)擴(kuò)散到腹腔，惡性腫瘤在腹水里以單個(gè)細(xì)胞或自由活動(dòng)的多細(xì)胞聚集體存在，稱為球狀體。這些球狀體粘附在細(xì)胞外間質(zhì)內(nèi)，在盆腔器官內(nèi)又成為第二次病變錨點(diǎn)。患者的死亡主要是由于腫瘤細(xì)胞快速轉(zhuǎn)移到漿膜層，伴隨著腹膜或胸膜的滲出。滲出物積累導(dǎo)致淋巴管阻塞，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中間皮細(xì)胞活化，通過VEGF和IL6、IL8的作用來(lái)增加血管的通透性。此外腫瘤細(xì)胞在腹膜表面的積累引起機(jī)械性堵塞，抑制腹膜內(nèi)液體的吸收，VEGF進(jìn)一步促進(jìn)腹腔液體的增

5、多。通常采取重復(fù)穿刺來(lái)治療腹水，由于沒有對(duì)癥治療，僅能提供短暫的緩解。蛋白質(zhì)和血容量的減少也會(huì)增加循環(huán)系統(tǒng)的問題。最后由于頻繁的穿刺，有增加腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。所以新的治療惡性腹水的方法有待探索。近來(lái)，靶向治療正發(fā)展成一種有前景的治療惡性腹水的選擇。由于血管生成對(duì)腹水的形成的研究越來(lái)越多，抗血管生長(zhǎng)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。貝伐單抗和阿柏西普已進(jìn)入臨床研究，治療惡性腹水的三倍功能抗體卡妥索單抗也取得了陽(yáng)性的結(jié)果?？寡苌砂邢蛩幬镏委煾顾芯窟M(jìn)展在健康人體內(nèi)，促血管生成作用與抗血管生成作用相互平衡（排除傷口愈合和胚胎生長(zhǎng)），保持一種靜止的血管微環(huán)境。但是在

6、腫瘤的微環(huán)境里促血管生成占主要地位，導(dǎo)致新生血管的形成。當(dāng)腫瘤在1-2mm大小時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)急需血管的形成。血管形成主要靠VEGF家族來(lái)調(diào)節(jié)包括生長(zhǎng)因子和受體。腹水的形成也依賴VEGF生長(zhǎng)因子。腫瘤血管成無(wú)序的狀態(tài)，血管彎曲且容易滲漏。當(dāng)VEGF依賴的信號(hào)被阻止，惡性腹水的形成也就被阻止。有研究表明與肝硬化引起的腹水相比惡性腫瘤腹腔滲漏的腹水VEGF蛋白含量增加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)抑制VEGF信號(hào)可以明顯減少腹水的形成，減少腫瘤的生長(zhǎng)?；谶@些研究，貝伐單抗被用于治療卵巢癌患者惡性腹水。另外一種新藥：阿柏西普，通過與VEGFR1受體的第二結(jié)合域

7、和VEGFR2受體的第三結(jié)合域相結(jié)合。阿柏西普與人源的IgG相融合，嵌合蛋白對(duì)VEGF具有高度親和性。在動(dòng)物模型中阿柏西普對(duì)惡性腹水有效。在臨床試驗(yàn)中阿柏西普明顯延長(zhǎng)穿刺的中位時(shí)間，間期延長(zhǎng)4-5倍。但是會(huì)引起明顯的副反應(yīng)比如高血壓、體重減少和胃腸道穿孔。基于之前的研究，用卡妥索單抗治療惡性腹水的病人明顯延長(zhǎng)無(wú)穿刺的時(shí)間?？ㄍ姿鲉慰乖跉W洲獲批，腹腔注射用于治療惡性腹水，考慮到腫瘤細(xì)胞是起源于上皮，上皮粘附分子陽(yáng)性并且沒有其他的治療方法。