鉑類配合物與DNA相互作用研究

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1、南京大學(xué)碩士學(xué)位論文鉑類配合物與DNA相互作用研究InteractionsofPlatinumComplexeswithDNA作者：宋雅潔導(dǎo)師：王曉勇副教授萄菇大賽生命科學(xué)學(xué)院2012年2月南京鉑類配合物與DNA相互作用研究畢業(yè)論文題目：魚類豎金塹魚Q叢△莖旦至笠旦盟窒劍藥三壁專業(yè)Q皇級碩士生姓名：塞雅鯊指導(dǎo)教師(姓名、職稱)：至壹要到耋噬摘要順鉑作為臨床上使用最為廣泛的抗癌藥物，其主要作用機理是與細胞內(nèi)DNA以共價結(jié)合的方式形成1，2．GG和1，2．AG鏈內(nèi)交聯(lián)產(chǎn)物阻斷了DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致癌細胞凋亡。但順鉑嚴重的毒副作用及大部分癌細胞對順鉑的固有或獲得性抗藥性

2、，極大地限制了順鉑在臨床上的進一步使用；因此設(shè)計合成新型的具有高效低毒的鉑類抗癌藥物成為當(dāng)前的熱點。目前設(shè)計的主要出發(fā)點是研制出不同于順鉑與DNA作用機制的配合物，如單功能鉑類配合物與DNA主要形成單加合物，反式鉑類配合物與DNA主要形成單加合物及部分1，3．鏈內(nèi)和l，2．鏈間交聯(lián)加合物，多核鉑類配合物主要與DNA形成長程鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)加合物；這些交聯(lián)方式完全不同于順鉑與DNA的作用，因此這些配合物有望成為新一代的抗腫瘤藥物。研究鉑類藥物與DNA的作用方式至關(guān)重要，目前研究鉑類配合物與DNA作用的方法有電泳分析、MADLI．TOF．MS、HPLC、酶切分析等技術(shù)，通過這些

3、技術(shù)可對鉑類配合物與DNA的作用方式進行詳細表征。本文章主要針對我們課題組合成的一系列鉑類配合物，通過瓊脂糖凝膠電泳和變性聚丙烯酰胺電泳的方法來分析其與DNA的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有不同結(jié)構(gòu)特征的鉑類配合物與DNA的作用方式有很大的差別。核酸酶可以廣義地分為天然核酸酶與人工核酸酶兩種，在基因工程中使用最為廣泛的是天然限制性內(nèi)切酶。天然限制性內(nèi)切酶有很多優(yōu)點，以酯水解機理進行切割，作用于磷酸二酯鍵，選擇性高，能特異性切割：但其識別位點僅為4．8個核苷酸，且水解過程較慢，故遠遠滿足不了基因工程技術(shù)飛速發(fā)展的需要。于I鉑類配合物與DNA相互作用研究是人們開始探索開發(fā)人工核酸酶。從上

4、世紀(jì)八十年代開始，大量人工核酸酶被設(shè)計合成出來，相比于天然核酸酶，這些人工核酸酶具有以下優(yōu)點：結(jié)構(gòu)簡單、制備方便、切割效率高、易于保存與運輸，且隨著技術(shù)的成熟，人工核酸酶已經(jīng)可以在一定程度上實現(xiàn)對DNA序列的特異性切割。光敏型切割劑是一類特殊的人工核酸酶，它們能在一定光照條件下(如紫外或可見光下)通過產(chǎn)生自由基的方式對DNA進行切割，目前研究主要致力于設(shè)計具有一定選擇性的切割酶。光敏型切割劑中研究最多的是萘酰亞胺類衍生物，本實驗利用鉑單元能夠選擇性與DNA分子中G／A堿基結(jié)合的性質(zhì)，合成了萘酰亞胺合鉑配合物，通過一系列電泳實驗分析后發(fā)現(xiàn)連接鉑單元不僅可以增強萘酰亞胺的光切

5、割活性，而且對DNA鏈具有一定的選擇性切割能力，但是具體的切割位點還需要進一步的實驗確證。關(guān)鍵詞：鉑類配合物；DNA；人工核酸酶；光敏型切割劑：萘酰亞胺；電泳鉑類配合物與DNA相互作用研究THESIS：InteractionsofPlatinumComplexeswithDNASPECIALIZATION：PharmaceuticalEngineetingPOSTGRADUATE：SongYajieMENTOR：AssociateProf．WangXiaoyongAbstractPlatinum-basedanticancerdrugsarewidelyusedincli

6、nicstotreatevariousmmours．Studieshaveshownthattheymainlyform1,2-GGand1,2-AGcross-linkadductswithDNAthronghcovalentaction，whichblocksthereplicationandtranscriptionofDNA，andeventuallyleadtotheapoptosisoftumourcells．However,theirclinicalapplicationhasbeengreatlyhamperedbyinherentoracquireddr

7、ugresistanceandseveresideeffects；thereforethereisanurgentneedfordesigninganewgenerationofantitumordrugswithhighefficiencyandlowtoxicity．Currently,themainstartingpointistodesignsomeplatinumcomplexeswithdifferentantitumormechanismsfromcisplatin．Monofunctionalplatinumc