組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA的合成研究

《組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA的合成研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在學術論文-天天文庫。

1、組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA的合成研究【摘要】目的：改進組蛋白去乙酰化酶抑制劑SAHA的合成工藝。方法:以辛二酸為起始原料，經縮合、活化、氨解合成SAHA。結果:經3步反應得到目標化合物。結論：改進后的合成工藝簡便、條件溫和、原料易得?！娟P鍵詞】組蛋白去乙酰化酶抑制劑;抗腫瘤藥物;SAHA;合成　　[ABSTRACT]Objective:Toimprovethesyntheticprocedureofthehistonedeacetylase(HDAC)inhibitorSAHA.Methods：Subericacidwasselectedasthestartmate

2、rial,andtheSAHAwasobtainedthroughcondensation,activationandammoniated.Results：Thefinalproductwassynthesizedin3steps.Conclusions：Themodifiedsyntheticprocedureiswitheasilyobtainedmaterial,mildconditionsandconvenientoperation.　　[KEYWORDS]HDACinhibitor;Anticancerdrug;SAHA;Synthesis6　　腫瘤嚴重威脅人

3、類的生命與健康，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥由于選擇性較差而易引起較為嚴重的毒副反應。近年來，隨著生命科學研究的飛速進展，與腫瘤致病和發(fā)病機制等相關的各種基本過程正在被逐步闡明。開發(fā)可選擇性作用于腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的特定靶標的抗腫瘤藥物已經成為當前抗腫瘤藥物研究的重要目標。　　組蛋白去乙?；?HDAC)與腫瘤的發(fā)生和轉移密切相關，對腫瘤細胞的生長調控具有普遍生物學意義，因此有可能成為廣譜低毒抗腫瘤藥物的作用靶點。目前已經發(fā)現(xiàn)了多種結構類型的小分子組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)，其中羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┦艿搅藦V泛的關注[1]。SAHA(suberoylanilide

4、hydroxamicacid)是由默克公司開發(fā)的羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑[2]。在體內研究中，SAHA可在多種癌癥模型中顯示出抗腫瘤活性[3]。2期臨床研究表明，SAHA可在患有實體瘤和血液惡性腫瘤的患者中顯示出抗腫瘤活性[4,5]。SAHA已于2006年10月獲美國FDA批準以商品名Zolinza上市，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)?！　?合成路線　　目前文獻報道的SAHA的合成路線主要是以辛二酸(1)為起始原料，與苯胺反應生成7苯胺甲?；?2)，將2甲酯化后胺解可得到SAHA[6]。這種合成方法采用了具有高毒性和腐蝕性的氯化亞砜為反應試劑，且反應

5、時間較長，需室溫反應24h?！　「鶕墨I報道，本實驗以辛二酸為起始原料，與苯胺反應生成76苯胺甲?；?2)，將2用N羥基琥珀酰胺活化得到7苯胺甲?；徵牾０孵?3)，3胺解后可得到SAHA。改進后的合成工藝簡便、條件溫和、原料易得，且縮短了反應時間、提高了產率。具體合成路線見圖1?！　D1SAHA的合成路線　　2實驗部分　　化合物熔點由顯微熔點儀測定，溫度未經校正;1HNMR光譜由日本JNMGX400核磁共振譜儀測定;FAB質譜由Zabspect高分辨質譜儀測定?！　?.17苯胺甲?；?2)的合成　　將苯胺(4.09g，0.044mol)和辛二酸混

6、合物于180℃加熱10min后，冷卻至室溫。將反應液倒入4.0gKOH溶于50mL水的溶液中。過濾除去不溶物后，濾液用HCl水溶液酸化，過濾得到固體。將產物用水重結晶后得到4.06g白色固體，產率40.7%，mp128129℃?！　?.27苯胺甲?；徵牾０孵?3)的合成　　將4.06g(16.3mmol)7苯胺甲酰基庚酸、1.87g(16.3mmol)N羥基琥珀酰胺和3.36g(16.3mmol)N，N6二環(huán)己基碳酰亞胺溶于40mL無水四氫呋喃，室溫反應1h，過濾，濾液直接用于下一步反應?！　?.3SAHA的合成　　將2.23g(32.3mmol)鹽酸羥

7、胺溶于20mL無水DMF中，加入3.26g(3.17mmol)三乙胺，攪拌下加入7苯胺甲?；徵牾０孵サ臒o水四氫呋喃溶液。室溫反應1h后，過濾，減壓蒸除溶劑，產物用水稀釋，析出固體，四氫呋喃重結晶，得白色固體2.92g，mp158159℃，產率68.0%(文獻[7]:mp:159160.5℃，產率64.0%)。1HNMR(DMSOd6)，δ10.34(s，1H)，9.85(s，1H)，8.67(s，1H)，7.58(d，2H，J=7.8Hz)，7.28(t，2H，J=7.8Hz)，7.01(t，1H，J=7.5Hz)，2.2