基于表達(dá)數(shù)據(jù)和基因組信息分析基因調(diào)控的方法學(xué)研究

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1、中文摘要題名：基于表達(dá)數(shù)據(jù)和基因組信息分析基因調(diào)控的方法學(xué)研究博士研究生姓名：謝建明導(dǎo)師姓名：陸祖宏(教授)學(xué)校名稱(chēng)：東南大學(xué)后基因組時(shí)代，高通量數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和分析是生物醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)重要現(xiàn)象和重要任務(wù)，因此面向全基因組數(shù)據(jù)的分析方法研究和工具開(kāi)發(fā)應(yīng)是生物信息學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容之一?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)或者基因之間的相互關(guān)系研究是生物醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容，有助于揭示疾病的分子機(jī)制，為疾病的早期診斷和治療、預(yù)防和預(yù)后提供有效的分析策略和技術(shù)支持。論文選擇微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)、基因組序列數(shù)據(jù)以及全基因組注釋信息為分析對(duì)象，以發(fā)現(xiàn)基因之間的相互關(guān)系，特別是基因調(diào)控關(guān)系為目的

2、，研究數(shù)據(jù)整合分析方法，并開(kāi)發(fā)相應(yīng)的工具，為基因調(diào)控的研究提供技術(shù)支持?？偨Y(jié)本論文的主要工作和所取得結(jié)果如下：(1)分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)，確定基因之間的共表達(dá)關(guān)系。包括3個(gè)工作。將模糊聚類(lèi)分析方法引入到基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析中，并應(yīng)用于酵母細(xì)胞周期表達(dá)數(shù)據(jù)的分析，分析得到的兩類(lèi)基因分別參與了G1／S和G2／M期的細(xì)胞生理過(guò)程，這些共表達(dá)基因很好地描述了細(xì)胞周期中的分子過(guò)程。結(jié)果表明了模糊聚類(lèi)分析算法能夠提取有用的生物信息，有助于生物學(xué)知識(shí)的發(fā)現(xiàn)?；诠脖磉_(dá)基因是共調(diào)控的假設(shè)，對(duì)聚類(lèi)分析得到的酵母共表達(dá)基因進(jìn)行了啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測(cè)工作，找到了一些轉(zhuǎn)錄因子

3、結(jié)合位點(diǎn)，與現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)相一致，表明可以通過(guò)共表達(dá)基因來(lái)確定轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而找到轉(zhuǎn)錄因子，確定基因之間的調(diào)控關(guān)系。基于分子網(wǎng)絡(luò)模塊化和基因按需表達(dá)的假設(shè)，提出了基于秩和樣本重排檢驗(yàn)思想的跨平臺(tái)分析方法，并用于小鼠造血干細(xì)胞定向分化血細(xì)胞的基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析，分析了不同參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響，并選擇一組參數(shù)進(jìn)行了條件特異基因差異表達(dá)分析，有效地提取了一組基因，它們反映出T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程和B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的共同分子過(guò)程和特異分子過(guò)程。(2)分析基因組序列和注釋信息，確定基因之間的調(diào)控關(guān)系。利用轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行全基因組掃描，結(jié)合GO注釋信息預(yù)測(cè)靶基因，認(rèn)識(shí)基因之

4、間的調(diào)控關(guān)系。對(duì)轉(zhuǎn)錄因子NF-r．B和AP．1結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行了基于一致序列和特定motif的掃描，分析了在人全基因組上的分布特點(diǎn)，NF．rd3結(jié)合位點(diǎn)的一致序列在啟動(dòng)子區(qū)的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游300bp內(nèi)出現(xiàn)明顯的高峰，表明了TFBS在啟動(dòng)子區(qū)的富集，與一般認(rèn)識(shí)相符。AP．1結(jié)合位點(diǎn)motif“TGCGTCA’’也表現(xiàn)出類(lèi)似的分布，但是AP．1結(jié)合位點(diǎn)的其它motif在啟動(dòng)子區(qū)的分布是接近均勻的。全基因組掃描分析顯示轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的不同motif具有不同的分布特點(diǎn)，在基因組上的頻率可以相差10倍以上，在基因各結(jié)構(gòu)區(qū)也不是對(duì)稱(chēng)的。對(duì)掃描結(jié)果進(jìn)行了基因注釋?zhuān)治?/p>

5、了已知靶基因的GO注釋以及motif在啟動(dòng)子區(qū)的分布特點(diǎn)和聚集特性，利用這些信息預(yù)測(cè)了NF．r,B和AP．1的靶基因，并利用文獻(xiàn)挖掘分析工具，表明部分預(yù)測(cè)靶基因與轉(zhuǎn)錄因子存在密切關(guān)系，為實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供了有效的線(xiàn)索。(3)基于GO術(shù)語(yǔ)的基因產(chǎn)物語(yǔ)義相似度分析基因之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。語(yǔ)義相似度計(jì)算的基本思想是基于GO圖結(jié)構(gòu)信息或者基于GO術(shù)語(yǔ)的信息量信息，選擇酵母基因和AP，1相關(guān)基因，采用多種算法進(jìn)行了GO語(yǔ)義相似度計(jì)算，結(jié)果表明應(yīng)用語(yǔ)義相似度可以進(jìn)行基因相關(guān)性分析，路徑參與基因之間的語(yǔ)義相似度要顯著高于任意基因之間的語(yǔ)義相似度，酵母基因分析的結(jié)果要優(yōu)于AP．1

6、路經(jīng)基因的分析結(jié)果，這與酵母基因和人類(lèi)基因的GO注釋質(zhì)量有關(guān)。分析還表明了不同算法得到的結(jié)果有較大的差異，提示了算法選擇的重要性，而整合多種算法進(jìn)行分析將是更好的一種選擇。(4)全基因組分析對(duì)于計(jì)算復(fù)雜度和后續(xù)信息分析都是一個(gè)挑戰(zhàn)，在算法研究的基礎(chǔ)上，面向具體的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，開(kāi)發(fā)了基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析軟件、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)掃描和注釋軟件、基于秩的跨平臺(tái)條件特異表達(dá)分析程序和基于GO術(shù)語(yǔ)的基因產(chǎn)物語(yǔ)義相似度計(jì)算程序。上述軟件和程序可以在http：／／www．1mbe．seu．edu．cn／～xjm／program．html一下載。論文在面向生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)行工具

7、開(kāi)發(fā)上進(jìn)行了嘗試，試圖有機(jī)地把兩者結(jié)合起來(lái)，以生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題為主導(dǎo)，整合多種數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。關(guān)鍵詞：基因表達(dá)模糊聚類(lèi)分析轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)GO術(shù)語(yǔ)微陣列語(yǔ)義相似度跨平臺(tái)基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析生物信息學(xué)IIAbstractTHESISTITLE：BioinformaticsofgeneregulationbasedongeneexpressiondataandgenomicanalysisDOCTORCANDIDATE：XIEJian-mingSUPERVISOR：LUZu-hong(Professor)SCHOOL：SoutheastUniversityInthep

8、ost-genomicera,ahugeamountofbiologicalda