HIV1殼體蛋白的結(jié)構(gòu)及其病毒樣顆粒疫苗

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1、!"卷#期生物工程學(xué)報(bào)’()*!"+(*#$%%&年"月!"#$%&%’()*$+,(-.#(/%0"$(,(12,-./-01-2$%%&!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!"#$%殼體蛋白的結(jié)構(gòu)及其病毒樣顆粒疫苗孫曉光宋長(zhǎng)征"（衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室山東省醫(yī)藥生物技術(shù)研究中心山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，濟(jì)南$#%%5$）摘要人類免疫缺陷病毒（AB’）的殼體蛋白（CD）在AB’病毒的組裝和成熟過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。近年來(lái)，殼體蛋白的體外表達(dá)及其疫苗的研制成了AB’各項(xiàng)研究的焦點(diǎn)。由于殼體

2、蛋白具有較好的的保守性，用其制得的疫苗也會(huì)提供比包膜蛋白更為廣泛的免疫保護(hù)力。另外若將CD在體外表達(dá)成一個(gè)顆粒狀結(jié)構(gòu)，會(huì)增強(qiáng)其免疫原性，可以使疫苗發(fā)揮出更大的效力。關(guān)鍵詞AB’3!，殼體蛋白，病毒樣顆粒，疫苗中圖分類號(hào)E5!文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼C文章編號(hào)!%%%3&%5（!$%%&）%#3%#!53%#人類免疫缺陷病毒具有獨(dú)特的病毒顆粒結(jié)構(gòu)，其核心為糖核蛋白復(fù)合物，增強(qiáng)了G+D的熱穩(wěn)定性。CD則形成一個(gè)截頭圓錐狀，是由病毒殼體蛋白（C:.>;F，CD）構(gòu)成的一個(gè)蛋圓錐狀的外殼將G+D3+C聚合物包繞起來(lái)。CD、LD、+D均白外殼包繞著內(nèi)部的核糖蛋白復(fù)合物所形成。目前，盡管人為AB’的組織特

3、異性抗原，故稱作<:<抗原，它們都有保護(hù)們已經(jīng)弄清了AB’病毒的整體結(jié)構(gòu)，但在分子水平上對(duì)病毒病毒G+D不受外界核酸酶降解的作用。顆粒構(gòu)成組分的結(jié)構(gòu)尚不太清楚，病毒顆粒的成熟，衣殼的%&’()的結(jié)構(gòu)形成是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，弄清這一過(guò)程，有助于抗病毒當(dāng)<:<前體蛋白被水解時(shí)，它們的局部結(jié)構(gòu)伴隨著病毒藥物及疫苗的研制，可以為人類提供一個(gè)研究預(yù)防和治療的成熟可發(fā)生較為顯著的變化。事實(shí)上，水解后的殼體蛋白AB’感染的新途徑，為此需要研究CD的生化及結(jié)構(gòu)特征，以的+3末端的精細(xì)結(jié)構(gòu)強(qiáng)烈地證實(shí)了水解過(guò)程使<:<前體蛋［!］及在病毒顆粒的組裝成熟過(guò)程中的作用。白的LD3CD結(jié)合部位附近的結(jié)構(gòu)

4、發(fā)生明顯的改變。近年來(lái)，對(duì)成熟AB’3!病毒顆粒的蛋白進(jìn)行了大量的高分辨率的%殼體蛋白的結(jié)構(gòu)功能結(jié)構(gòu)分析，成熟的AB’3!殼體蛋白包括+3末端核心區(qū)域（CD+）和C3末端二聚體區(qū)域（CDC），它們都獨(dú)立地進(jìn)行折疊%&%!"!基因及其編碼產(chǎn)物［$，&］AB’基因組由兩條單正鏈G+D組成，其主要基因結(jié)構(gòu)并通過(guò)一個(gè)靈活易變的接頭連接起來(lái)。和組合形式與其他反轉(zhuǎn)錄病毒相同，均由#H末端長(zhǎng)重復(fù)區(qū)%&’&%CD的+3末端的結(jié)構(gòu)：利用多維核磁共振光譜法可以（345）、結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)（1+1）、蛋白酶編碼區(qū)（6*(）、具有多得到CD的+3末端核心區(qū)域（!3!#!）的三維結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)構(gòu)種酶活性的蛋白

5、編碼區(qū)（6(,）、外膜蛋白（%$7）和&H末端的不同于未被分解之時(shí)的結(jié)構(gòu)，共包含有6個(gè)!3螺旋，$個(gè)"發(fā)I7G組成。為最大程度地利用有限的基因，AB’3!基因編碼夾結(jié)構(gòu)和一個(gè)部分暴露的規(guī)律的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這個(gè)區(qū)域的形區(qū)有很多重疊，尤其在基因組的&H端。其部分基因如/+/和態(tài)像一個(gè)箭頭："3發(fā)夾結(jié)構(gòu)和暴露的環(huán)狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成兩條邊，*%7是不連續(xù)的，被插入的內(nèi)含子分隔成兩個(gè)外顯子。1+1編相對(duì)位于C3末端的!3螺旋則構(gòu)成了銳端。"3發(fā)夾結(jié)構(gòu)包含碼區(qū)編碼##JK的前體蛋白，在病毒成熟過(guò)程中，被6(,基因!3!&個(gè)氨基酸殘基，靠在+3末端的脯氨酸殘基（M2(!）和高度編碼的蛋白酶水解，分別產(chǎn)生如

6、下的蛋白片段：基質(zhì)蛋白保守的天冬氨酸殘基（D>.#!）之間形成的鹽鍵來(lái)穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)（LD，!3!&$）M!6、外殼蛋白（CD，!&&3&5&）M$4、M$（&543&65）、核（圖!C）。許多現(xiàn)象都表明"3發(fā)夾結(jié)構(gòu)是在LD3CD結(jié)合部位［4］衣殼蛋白（+C，&6634&$）M!#、M!（4&&3448）和M5（44"3##%）（圖水解后才形成的，說(shuō)明水解過(guò)程引起了CD局部結(jié)構(gòu)的變!D）。基質(zhì)蛋白在+端被修飾呈疏水狀態(tài)，能插入病毒包膜化。重新折疊后的兩個(gè)+3末端結(jié)合從而構(gòu)建一個(gè)新的CD3的類質(zhì)雙層中，對(duì)AB’3!的形態(tài)起穩(wěn)定作用。而殼體蛋白、CD結(jié)合部位對(duì)于成功組裝成一個(gè)錐形核心也是

7、必需的。核衣殼蛋白和病毒的G+D濃縮形成病毒的核心（圖!N）。兩CD負(fù)責(zé)包含約$%%個(gè)拷貝的對(duì)AB’3!的傳染性起重要作用［#］條G+D鏈和與之結(jié)合的+C蛋白形成一個(gè)高電子密度的核的宿主蛋白環(huán)孢素D（CO.D）的包裝。盡管CO.D的確切功收稿日期：$%%&3%43$$，修回日期：$%%&3%53$%。基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助（+(*&%$6!$!#）。"通訊作者。7-)：853#&!3$"!"5!!；930:;)：<-=->(=;=:*@(0F期孫曉光等：!"#$%殼