DNA甲基化功能

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1、.FunctionsofDNAmethylation:islands,startsites,genebodiesandbeyondDNA甲基化功能：島，起始位點(diǎn)，基因體和其他petera.jones摘要DNA甲基化通常被描述為一個(gè)“沉默”的表觀遺傳標(biāo)記，的確，5甲基胞嘧啶的功能最初是在20世紀(jì)70年代提出?，F(xiàn)在，歸功于甲基化繪圖的基因組規(guī)模的改良，我們可以評(píng)估在不同的基因組背景下的DNA甲基化：在基因體上，在調(diào)控元件和重復(fù)序列上，轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)有或者沒有CpG島。新出現(xiàn)的圖片是DNA甲基化功能似乎隨背景而改變，DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄的關(guān)

2、系比我們最先認(rèn)識(shí)到的更為微妙。有必要提高我們對(duì)DNA甲基化的功能的理解，為了解釋這個(gè)疾病標(biāo)記中觀察到的變化，比如癌癥。兩篇重要的文章在1975年分別表示胞嘧啶殘基的甲基化在CpG二核苷酸背景中能作為表觀遺傳標(biāo)記。這些文章提出序列可以被重新甲基化，即甲基化通過一種機(jī)制的體細(xì)胞分裂能夠被遺傳，包括一種能識(shí)別半甲基化CpG回文的酶，甲基基團(tuán)的存在，可以由DNA結(jié)合蛋白和DNA甲基化直接沉默基因解釋。雖然這些關(guān)鍵原則中的幾個(gè)被證明是正確的，解開DNA甲基化與基因沉默的關(guān)系已被證明是具有挑戰(zhàn)性的。在CpG序列背景下，在動(dòng)物身上的大部分工作都集

3、中在5甲基胞嘧啶（5mC）。據(jù)報(bào)道，在哺乳動(dòng)物的其他序列的甲基化廣泛分布在植物和一些真菌中。在哺乳動(dòng)物中，非CpG甲基化的功能目前未知。在這里我主要集中在哺乳動(dòng)物基因組中的CpG甲基化，包括在其他動(dòng)物和植物中觀察到的差異的討論。理解DNA甲基化的功能需要通過基因組考慮甲基化的分布。超過一半的基因脊椎動(dòng)物的基因組包含短（約1kb）CpG豐富的區(qū)域稱為CpG島（CGIS），其余的基因組因?yàn)镃pGs而耗盡。當(dāng)5mC通過自發(fā)或酶胸腺嘧啶脫氨基作用被轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶，認(rèn)為基因組的損失是由于甲基化的序列在種族中的脫氨基；認(rèn)為CGI存在是因?yàn)樗麄?/p>

4、可能是從來(lái)沒有或只有瞬時(shí)甲基化。然而，有很多關(guān)于準(zhǔn)確定義CGI是什么的討論，..雖然在哺乳動(dòng)物基因組中的啟動(dòng)子的CpG密度有雙峰分布，有中等CpG密度存在的區(qū)域。直到最近，很多對(duì)DNA甲基化的研究集中在CGIs轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSSs），正是這種工作這往往塑造了對(duì)DNA甲基化功能的廣泛認(rèn)同?；蚪M甲基化研究的最新方法（圖1）-例如，使用亞硫酸氫鹽處理DNA（它能檢測(cè)到5mC和羥甲基胞嘧啶；見圖1）-強(qiáng)調(diào)的是甲基化在轉(zhuǎn)錄單位中的位置，影響其與基因控制的關(guān)系。例如,在TSS區(qū)附近的甲基化開始，但是在基因體中的甲基化不堵塞，甚至可能刺激轉(zhuǎn)錄

5、延伸，和令人興奮的新的證據(jù)表明，基因體的甲基化可能對(duì)剪接有影響。如著絲粒重復(fù)區(qū)域的甲基化對(duì)染色體穩(wěn)定性很重要（例如，在有絲分裂中的染色體分離），也有可能抑制轉(zhuǎn)座因子的表達(dá)從而有一個(gè)基因組穩(wěn)定性的作用。在改變?cè)鰪?qiáng)子、絕緣子和其他調(diào)控原件的活性方面，甲基化的作用才開始受到重視。然而雖然有很多在TSSs上的甲基化的CpGs與一些沉默基因有聯(lián)系的證據(jù)，重新甲基化和基因沉默的時(shí)間現(xiàn)在開始得到闡明。DNA甲基化的功能本質(zhì)上鏈接到建立、維護(hù)和移除甲基組的機(jī)制上，這些機(jī)制到處可見，但是一些關(guān)鍵點(diǎn)需要銘記在心。它已經(jīng)知道很多年，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，包括

6、所謂的DNA重新甲基化轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a和Dnmt3b，是早期發(fā)展建立的DNA甲基化模式的本質(zhì)。我們弄明白這是如何發(fā)生的有很大的幫助，在某些情況下，核小體DNA是重新甲基化酶的底物?；椎闹匦录谆?，核小體內(nèi)的組蛋白修飾深刻地影響這些酶誘導(dǎo)從頭甲基化能力。這是以前認(rèn)為的存在本身能維持建立DNA甲基化的模式，但現(xiàn)在我們知道這是不真實(shí)的，DNMT3A和DNMT3B持續(xù)的參與是對(duì)甲基化的維。三個(gè)DNMTs中的每一個(gè)都是胚胎或新生兒的成長(zhǎng)所必需的，完全缺乏的甲基化與體細(xì)胞或者癌細(xì)胞的發(fā)育能力是不相容的，但不是胚胎干細(xì)胞（ESCs）17。DN

7、MT3A最近已被證明對(duì)造血干細(xì)胞的分化很重要，又指著5mC在脊椎動(dòng)物分化的基礎(chǔ)。關(guān)于基因沉默重新..甲基化的時(shí)間，又進(jìn)入一個(gè)的范圍。提出直接作為riggs2和霍利迪和pugh1不可能是基因沉默的主要途徑。被動(dòng)或主動(dòng)刪除5mC意味著建立后續(xù)基因表達(dá)能接受的狀態(tài)。DNA去甲基化酶的研究已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間了，已經(jīng)充滿了許多失敗的開始，但現(xiàn)在更廣泛接受的是去甲基化酶的存在。最近，大量的文獻(xiàn)表明，主動(dòng)去甲基化是可以實(shí)現(xiàn)的，雖然這需要一種機(jī)制，最終涉及細(xì)胞分化或者DNA修復(fù)和堿基的切除而不是甲基群直接從5mc組成成分中移除。比如（TET）甲基胞嘧啶雙

8、加氧酶參與，活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶（AID）和胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）活性和被甲基化和在基因中的激活現(xiàn)在已經(jīng)闡明。事實(shí)上，TET3的缺乏導(dǎo)致脫甲基CpG位點(diǎn)在關(guān)鍵基因的失敗比如Oct4（也稱為Pou5f1）或在父親基因組上的