自噬性程序性細(xì)胞死亡研究進(jìn)展

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1、專業(yè)資料博士生資格考試綜述（2005年10月24日）自噬性程序性細(xì)胞死亡研究進(jìn)展陳麗娜北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系分子免疫實驗室北京大學(xué)人類疾病基因研究中心前言程序性細(xì)胞死亡（ProgrammedCellDeath,PCD）是有機(jī)體在漫長的進(jìn)化過程中發(fā)展起來的細(xì)胞自殺機(jī)制，在清除無用的、多余的或癌變的細(xì)胞，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。程序性細(xì)胞死亡調(diào)控機(jī)制的失調(diào)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，如神經(jīng)變性性疾病、自身免疫病、惡性腫瘤、衰老、病原微生物感染、肌細(xì)胞功能失調(diào)等。多數(shù)學(xué)者將細(xì)胞的死亡形式分為凋亡性程序性細(xì)胞死亡(Apoptosis)、自噬性程序性細(xì)胞死亡(Autophagy)和

2、細(xì)胞壞死(Necrosis)三種類型1。凋亡性程序性細(xì)胞死亡也稱為Ⅰ型程序性細(xì)胞死亡。對細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)、參與分子及調(diào)控機(jī)制的研究由來已久。凋亡細(xì)胞的典型形態(tài)學(xué)特點表現(xiàn)為：細(xì)胞皺縮、體積縮?。徊糠旨?xì)胞器、核糖體和核碎片被細(xì)胞膜包裹形成凋亡小體，從細(xì)胞表面出芽脫落，最后被具有吞噬功能的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等吞噬；磷脂酰絲氨酸外翻；細(xì)胞核染色質(zhì)濃縮、邊緣化、染色質(zhì)DNA斷裂。凋亡過程重要的參與分子有：凋亡促進(jìn)分子半胱-天冬氨酸蛋白酶（Caspases）家族、Bax/Bak、細(xì)胞色素C等；凋亡抑制分子IAP2、Bcl-2家族分子等。凋亡信號通過細(xì)胞膜受體途徑（Fas/FasL、TNF/T

3、NFR等）或線粒體途徑傳導(dǎo)，依次激活起始Caspases(Caspase-8或Caspase-9)和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵分子執(zhí)行Caspase(Caspase-3),啟動凋亡3,4。另外，凋亡形式的程序性細(xì)胞死亡也可以Caspases非依賴的方式進(jìn)行。細(xì)胞壞死是細(xì)胞對外界損傷刺激的一種非程序性死亡方式，其形態(tài)學(xué)特點明顯異于凋亡，常伴隨炎癥的發(fā)生。近年來，一種新的程序性細(xì)胞死亡方式-自噬性程序性細(xì)胞死亡吸引了越來越多細(xì)胞生物學(xué)家的注意。人們將Autophagy稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，這種形式的細(xì)胞死亡表現(xiàn)為細(xì)胞漿中出現(xiàn)大量包裹著細(xì)胞漿和細(xì)胞器的空泡結(jié)構(gòu)和溶酶體對空泡內(nèi)成分的降解。自噬在

4、細(xì)胞的生長、發(fā)育和疾病發(fā)生中起著重要的作用。隨著參與自噬性程序性細(xì)胞死亡途徑的關(guān)鍵分子的鑒定成功，我們對其分子機(jī)制、生理功能和在病理過程中的作用有了進(jìn)一步的了解。word完美格式專業(yè)資料2004年12月出版的《科學(xué)》雜志預(yù)測對自噬性程序性細(xì)胞死亡的研究會成為2005年科技領(lǐng)域的六大熱點之一，且排在第一位。一份全新的國際性雜志《Autophagy》已在2005年4月份出版，有關(guān)自噬研究的第一次國際性會議也已于2005年4月在意大利召開。估計正如當(dāng)年對細(xì)胞凋亡的研究一樣，對自噬的關(guān)注很快會在生命科學(xué)領(lǐng)域形成一個新的研究熱點。本綜述將就哺乳動物細(xì)胞自噬（Autophagy）與自噬性程序性細(xì)胞

5、死亡的形態(tài)學(xué)特點、關(guān)鍵分子加工機(jī)制、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、與細(xì)胞凋亡的關(guān)系、在病理生理過程中的作用及其研究方法展開討論。一、Autophagy的形態(tài)學(xué)特點及分類Autophagy是凋亡之外的第二種程序性細(xì)胞死亡方式，在進(jìn)化過程中高度保守，從酵母、果蠅到脊椎動物和人都可以找到參與autophagy的同源基因。相對于主要降解短半衰期蛋白質(zhì)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，細(xì)胞的自噬被認(rèn)為是參與絕大多數(shù)長半衰期蛋白質(zhì)的降解5,6。在形態(tài)學(xué)上，即將發(fā)生autophagy的細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)大量游離的膜性結(jié)構(gòu)，稱為前自噬泡（Preautophagosome）。前自噬泡逐漸發(fā)展，成為由雙層膜結(jié)構(gòu)形成的空泡，其中包裹著變性壞死

6、的細(xì)胞器和部分細(xì)胞漿，這種雙層膜被稱為自噬泡（Autophagosome）。自噬體雙層膜的起源尚不清楚，有人認(rèn)為其來源于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，也有觀點認(rèn)為來源于晚期高爾基體及其膜囊泡體，也有可能是重新合成的。自噬泡的外膜與溶酶體膜融合，內(nèi)膜及其包裹的物質(zhì)進(jìn)入溶酶體腔，被溶酶體中的酶水解。此過程使進(jìn)入溶酶體中的物質(zhì)分解為其組成成分（如蛋白質(zhì)分解為氨基酸，核酸分解為核苷酸），并被細(xì)胞再利用，這種吞噬了細(xì)胞內(nèi)成分的溶酶體被稱為自噬溶酶體（AutophagolysosomeorAutolysosome）。盡管在進(jìn)化過程中，底物運送到溶酶體的機(jī)制發(fā)生了變化，autophagy本身卻是一個進(jìn)化保守的過程。與

7、其他蛋白水解系統(tǒng)相似，溶酶體參與了細(xì)胞內(nèi)組成成分的持續(xù)性轉(zhuǎn)運和翻新（尤其是長半衰期蛋白質(zhì)的分解和再利用）。在autophagy過程中，除可溶性胞漿蛋白之外，像線粒體、過氧化物酶體等細(xì)胞器或細(xì)胞器的一部分，如高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的某些部分都可被溶酶體所降解；最近，有研究發(fā)現(xiàn)，酵母細(xì)胞核的某些區(qū)域也可通過autophagy途徑被清除7-10。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運送到溶酶體腔方式的不同，哺乳動物細(xì)胞autophagy可分為三種主要方式11：大自噬（Macro