瘦素與婦科腫瘤

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1、瘦素與婦科腫瘤作者：劉榮霞,郝國榮,白鳳樓單位：050011河北省石家莊市第四醫(yī)院婦產(chǎn)科【關(guān)鍵詞】瘦素　　瘦素(leptin)是肥胖(ob)基因所編碼、脂肪細(xì)胞分泌的多肽類激素，在多個學(xué)科領(lǐng)域中的作用得到了廣泛關(guān)注。瘦素不僅是機(jī)體調(diào)節(jié)能量的重要物質(zhì)，而且可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)其增殖、增加其對基底膜的侵襲能力及促進(jìn)血管生成［1，2］，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。瘦素在婦科腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到關(guān)注?！　?瘦素及受體　1994年12月Zhang等［3］利用突變基因的定位克隆技術(shù)首次克隆到小鼠瘦素基因及人類的同源序列,并

2、闡明了ob基因的蛋白產(chǎn)物瘦素的分子結(jié)構(gòu)及生理作用。人類ob基因位于第7號染色體的長臂3區(qū)1帶3亞帶(7q31.3)，長約20Kb，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，編碼產(chǎn)物即為瘦素。瘦素由166或167個氨基酸殘基的開放閱讀框架組成，其氨基端有-21肽的信號肽，分泌到胞外的瘦素為145肽或146肽，相對分子質(zhì)量為16×103。瘦素主要由白色脂肪組織分泌,但其他許多組織如胃黏膜上皮細(xì)胞、胎盤、乳腺上皮細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞等也都能檢測到瘦素的合成和分泌。瘦素通過與其受體(obR)結(jié)合發(fā)揮作用。obR是由糖尿病基因編

3、碼的單鏈跨膜糖蛋白，屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體超家族成員，分成短受體亞型(obRS)和長受體亞型(ObRL)2種。瘦素受體分布廣泛,主要在大腦脈絡(luò)叢、下丘腦、肝臟、腎臟、心臟、脾臟、睪丸、脂肪組織及胰島細(xì)胞表面。JAKSTAT途徑為瘦素受體信號傳導(dǎo)的主要途徑,但只有obR的長受體亞型可以引起此信號傳導(dǎo)通路啟動。研究表明,脂質(zhì)激酶、PI3激酶是外周細(xì)胞(包括胰島素分泌細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞)中瘦素受體引起的信號傳導(dǎo)通路中重要成分。obR的活化同樣可以在不同的外周細(xì)胞中引起RasMAPK信號傳導(dǎo)［4］。　　2瘦素與

4、腫瘤　　2.1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖腫瘤最重要的生物學(xué)特征即腫瘤細(xì)胞的無限增殖性和去分化性。瘦素作為一種蛋白質(zhì)激素,近來發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)多種細(xì)胞增殖與分化的作用。研究表明瘦素可以促進(jìn)DU145和PC3前列腺癌細(xì)胞株［5］、AGS胃癌細(xì)胞株［6］、結(jié)腸癌細(xì)胞［7］等腫瘤細(xì)胞的增殖。瘦素起到一種生長因子的作用,在病理狀態(tài)下生長因子的過多表達(dá)促進(jìn)腫瘤的生長。此外，有文獻(xiàn)報道,瘦素可維持Bcl2的表達(dá)水平,認(rèn)為瘦素可能通過Bcl2表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡［8］?！　?.2促進(jìn)血管生成血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細(xì)胞上

5、存在obR,是瘦素的靶細(xì)胞之一。瘦素可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的obR使其磷酸化而激活信號轉(zhuǎn)錄因子STAT3,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促血管生成。目前已有較多的研究發(fā)現(xiàn)瘦素可上調(diào)血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)表達(dá)，間接促進(jìn)血管生成［9-11］。血管通透性增高能使循環(huán)中的血漿蛋白滲出到細(xì)胞外基質(zhì),有利于成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等在其中生長,共同形成一種富含血管的腫瘤基質(zhì),以利于腫瘤的生長和浸潤。而大量新生血管的生成增加了腫瘤的血管供應(yīng)量,為腫瘤提供充足的營養(yǎng)和氧分,同時帶走其代謝廢物,也增加了腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的幾率,而且

6、腫瘤細(xì)胞還可以侵入鄰近與血管伴行的淋巴管,或通過小靜脈連接進(jìn)入淋巴管,促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移?！　?.3調(diào)節(jié)機(jī)體免疫惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)。其中Ｔ細(xì)胞應(yīng)答在機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)中起主要作用,CD+4T/CD+8、T細(xì)胞比值可直接反映出機(jī)體的細(xì)胞免疫功能狀態(tài)。CD+4T/CD+8、T細(xì)胞比值降低主要見于免疫缺陷、惡性腫瘤等［12］。有證據(jù)顯示瘦素在維持胸腺CD+4、CD+8、T細(xì)胞成熟的過程中發(fā)揮作用,并且可以拮抗可的松誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡。對急性饑餓模型鼠和瘦素基因缺陷鼠的胸腺器官的發(fā)育研究顯示,瘦素缺陷情況下,

7、胸腺組織萎縮,特別是大部分CD+4、CD+8、T細(xì)胞定居的皮質(zhì)部萎縮,循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少。而補(bǔ)充瘦素以后,可以觀察到胸腺重量增加,功能恢復(fù),CD+4、CD+8、T細(xì)胞數(shù)量增加,胸腺細(xì)胞凋亡減少［13］。　　3瘦素與婦科腫瘤　　3.1宮頸癌效小莉等［14］研究發(fā)現(xiàn),原位癌組織中瘦素表達(dá)于整個上皮層細(xì)胞質(zhì)內(nèi),累及腺體者腺體呈陽性表達(dá),宮頸鱗癌的陽性部位位于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)和部分癌巢周圍血管的內(nèi)皮和肌層；慢性宮頸炎、宮頸不典型增生、原位癌和鱗癌各組間瘦素的陽性率呈明顯遞增的趨勢,鱗癌、原位癌與重度不典型增生3組間瘦素陽性率有明

8、顯差異,而不典型增生各組與慢性宮頸炎組織中瘦素表達(dá)無明顯差異。從而認(rèn)為瘦素參與了宮頸癌的癌變進(jìn)展過程。此外還顯示,從慢性宮頸炎至宮頸鱗癌脫落細(xì)胞涂片中瘦素表達(dá)陽性率也呈逐漸增高趨勢,慢性宮頸炎及輕、中度不典型增生涂片中瘦素陽性細(xì)胞數(shù)少,而且染色較淡,重度不典型增生、原位癌和鱗癌涂片中陽性細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)多而且染色深,認(rèn)為瘦素參與了宮頸