N-肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶——抗真菌藥物作用新靶點(diǎn)

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1、藥學(xué)學(xué)報(bào)ActaPharmaceuticaSinica2005，40(9)：775—781．肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶——抗真菌藥物作用新靶點(diǎn)朱杰，盛春泉，張萬年(1．第二軍醫(yī)大學(xué)科研部，上海200433；2．第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海200433)關(guān)鍵詞：Ⅳ．肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶；抗真菌；作用機(jī)制；NMT抑制劑中圖分類號(hào)：R916．693文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：0513—4870(2005)09—0775—07N-Myristoyltransferase：anovelantifungaltargetZHUJie，SH

2、ENGChun—quan，ZHANGWannian(J．DepartmentofScienceandResearch．SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China；2．SchoolofPharmacy，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)Keywords：N-myristoyltransferase；antifungal；reactionmechanism；NMTinhibi

3、tors目前抗真菌藥物主要針對(duì)羊毛甾醇14a一去甲種可肉豆蔻?；牡鞍?，主要包括GDP一結(jié)合蛋白、基化酶(唑類抗真菌藥物)¨、真菌細(xì)胞膜脂質(zhì)(多激酶、磷酸酶和鈣結(jié)合蛋白等。它們分布在細(xì)胞的烯類抗真菌抗生素)和真菌細(xì)胞壁．1，3葡聚糖不同位置，具有不同的生物學(xué)功能，主要是參合成酶(脂肽類抗真菌藥物)[3j這3個(gè)靶酶，但所研與二級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、病毒成熟和腫瘤形成等發(fā)的藥物均存在一定的局限性，如抗菌譜窄、耐藥性一些重要生物學(xué)過程。嚴(yán)重、生物利用度低、毒副作用較強(qiáng)等問題。因由于NMT在腫瘤細(xì)胞中有過度表達(dá)

4、¨』，此，除了優(yōu)化改良現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)和制劑外，尋找具NMT被認(rèn)為可以作為腫瘤化療藥物的作用靶點(diǎn)。全新作用機(jī)制(靶酶)的高效、低毒、高選擇性的新此外，也有認(rèn)為NMT可以作為抗病毒和抗瘧疾藥物型先導(dǎo)化合物成為抗真菌藥物研究的重要方向。近的作用靶點(diǎn)¨J。然而，目前NMT研究最為深入、年來，大量實(shí)驗(yàn)證明，Ⅳ-肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶(Ⅳ_也最具發(fā)展前景的是其作為抗真菌藥物作用新靶點(diǎn)myristoyltransferase，NMT)是一個(gè)極具前景的抗真菌方面的作用。藥物作用新靶點(diǎn)。本文將就其結(jié)構(gòu)、功能、催化反應(yīng)真菌NMT

5、之所以被認(rèn)為是一個(gè)極具前景的抗機(jī)制及抑制劑方面的研究進(jìn)展作一綜述。真菌藥物作用新靶點(diǎn)主要基于以下原因：首先，真菌細(xì)胞中一些G一蛋白(例如Gpal，Afl，Arf2和Vpsl5)MT的生物學(xué)功能的Ⅳ_肉豆蔻?；磻?yīng)是真菌生長所必須的。如NMT催化將肉豆蔻?；鶑娜舛罐ⅤoA轉(zhuǎn)移ADP核糖基化因子(ADP—ribosylationfactor，ARF)在至某些真核細(xì)胞蛋白或病毒蛋白Ⅳ端的甘氨酸上，真菌中主要參與囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)，該功能對(duì)真菌的生長和形成Ⅳ_肉豆蔻?；鞍?。蛋白質(zhì)的Ⅳ一肉豆蔻?；婊钇鹬陵P(guān)重要的作

6、用。大量研究證明NMT是化反應(yīng)是不可逆的蛋白質(zhì)修飾反應(yīng)，起到類似“開白色念珠菌、新型隱球菌等臨床重要致病真菌生存關(guān)”的作用，能引發(fā)多種可逆的蛋白質(zhì)一細(xì)胞膜和所必須的酶。。。其次，哺乳動(dòng)物和真菌雖然均存在蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)相互作用J。目前已發(fā)現(xiàn)有100多NMT，但卻具有不同的特異性肽類底物，兩者的三維結(jié)構(gòu)存在一定差異，尤其是藥物作用位點(diǎn)差異更為收稿日期：2005-02-23．明顯，這將為設(shè)計(jì)選擇性作用于真菌NMT的藥物提基金項(xiàng)目；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30400567)供了有利條件¨。目前發(fā)現(xiàn)的真菌NMT

7、的高選擇‘通訊作者Tel／Fax：86—21—25074460，E·mail：zhangwn@online．sh．sn性小分子抑制劑，對(duì)真菌和人NMT(HsNMT)的選擇藥學(xué)學(xué)報(bào)ActaPharmaceuticaSinica2005，40(9)：775—781性差異高達(dá)上萬倍J。再次，白色念珠菌和哺乳動(dòng)CoA結(jié)合后，Abloop區(qū)發(fā)生構(gòu)象變化，使得NMT肽物等NMT已被克隆、表達(dá)和純化，相對(duì)成熟的可快結(jié)合位點(diǎn)更有利于容納肽類底物。肽類底物N端速進(jìn)行大規(guī)模抑制劑篩選的NMT活性篩選模型得甘氨酸被質(zhì)子化的氨

8、基陽離子與NMTC端帶負(fù)電以建立[9’J。最后，白色念珠菌和釀酒酵母NMT荷的羧基陰離子發(fā)生電性中和形成中性NH：，然后(NMT1P)與肉豆蔻酰CoA和抑制劑三元復(fù)合物的親核進(jìn)攻硫酯羰基，形成一個(gè)四面體過渡態(tài)。最后，晶體結(jié)構(gòu)也已被測(cè)定¨。這為研究已有抑制劑通過分子內(nèi)氫鍵的作用，CoA首先從四面體過渡態(tài)的作用模式和基于靶酶活性位點(diǎn)開展合理藥物設(shè)計(jì)中釋放，Ⅳ．肉豆蔻?；碾念惍a(chǎn)物隨之釋放。奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，同時(shí)也將大大加快NMT抑制劑類新型抗真菌