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1、自身免疫性疾病第一節(jié)概述一、自身免疫和自身免疫病的經(jīng)典概念Horrorautoxious（可怕的自身中毒）Ehrlich提出：機體正常情況下不產(chǎn)生自身Ab，一旦產(chǎn)生自身Ab，將對機體造成可怕的疾病。克隆選擇學說（禁株，forbiddenclone）Burnet：正常情況下對自身Ag無應答；Ag選擇相應克隆活化之；胚胎期克隆接觸Ag即出現(xiàn)陰性選擇；禁株突變——AID。二、基本概念自身免疫（autoimmunity）機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應答的能力，存在于所有個體，在通常情況下不對機體產(chǎn)生傷害。自身免疫性疾?。╝utoimmunitydisease
2、，AID）是機體對自身成分發(fā)生免疫應答而導致的疾病狀態(tài)。三、特點1．患者體內可檢測到自身抗體和(或)自身反應性T淋巴細胞2．自身抗體和(或)自身反應性T淋巴細胞介導對自身細胞或組織成分的獲得性免疫應答，造成損傷或功能障礙。3．病情的轉歸與自身免疫反應強度密切相關。4．反復發(fā)作，慢性遷延。四、分類1．器官特異性自身免疫性疾病2．全身性自身免疫性疾病第二節(jié)自身免疫性疾病的免疫損傷機制及典型病例一、自身Ab引起的自身免疫病自身Ab是自身免疫應答和AID的重要標志，但正常人血清中可測出（出現(xiàn)頻率隨年齡增長而↑，60歲以上50%可檢出抗核Ab、抗線粒體Ab等）。
3、自身Ab可分為天然自身抗體和病理性自身抗體。天然自身抗體與病理性自身抗體天然自身抗體病理性自身抗體抗體產(chǎn)生不依賴外來Ag的刺激依賴抗體類別IgM，偶見IgG、IgA多為IgGAg特異性無，廣泛交叉反應性特異性強抗體親和力低高免疫效應維持免疫自穩(wěn)自身免疫病舉例如針對：肌動蛋白、肌凝蛋白、角蛋白DNA、細胞色素C、膠原、髓鞘堿性蛋白、白蛋白鐵蛋白、IgG，CKs、激素、其他小分子物質一、自身Ab引起的自身免疫病(一)自身抗體引起的細胞破壞性自身免疫性疾病如：自身免疫性溶血性貧血破壞方式1．自身抗體識別和結合細胞膜上的抗原性物質后激活補體系統(tǒng)，在膜表面形成膜
4、攻擊復合物而破壞細胞。2．結合自身抗體的細胞在脾由表達Fc受體的吞噬細胞清除。一、自身Ab引起的自身免疫病3．自身抗體包被的細胞被自然殺傷細胞等通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒殺傷作用。4．自身抗體包被細胞（抗原抗體復合物）激活補體系統(tǒng)，在此過程中產(chǎn)生的有趨化作用的C5a，招募中性粒細胞到達并釋放酶和介質引起細胞損傷。一、自身Ab引起的自身免疫病(二)細胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾病自身抗體激活細胞表面受體引起的自身免疫性疾病，如：突眼性甲狀腺腫（TSH）自身抗體阻斷細胞表面受體引起的自身免疫性疾病，如：重癥肌無力TSH受體TSH抗TSH受體的抗
5、體甲狀腺上皮細胞甲狀腺激素（生理性）甲狀腺激素（異常）抗甲狀腺激素受體的抗體過度刺激甲狀腺上皮細胞（Graves?。┳陨砜贵w參與甲狀腺毒癥發(fā)病的機制神經(jīng)末梢乙酰膽堿受體(Ach)抗乙酰膽堿受體的抗體Ach受體肌肉抗乙酰膽堿受體抗體引起神經(jīng)肌肉傳導抑制自身抗體參與重癥肌無力發(fā)病的機制一、自身Ab引起的自身免疫病三、細胞外成分自身抗體引起的AIDGoodpasture’ssyndrome:抗基底膜IV膠原的自身抗體介導II型超敏反應四、免疫復合物引起的AIDSLERA二、自身反應性T細胞與自身免疫病（一）致敏T細胞參與自身免疫病的證據(jù)1、輸注自身Ag特異性
6、T轉移疾病（疾病轉移試驗）2、器官特異性AID局部CD4+T、CD8+T浸潤（IDDM、RA）3、去除或阻斷自身致敏T可消除或減輕病癥（實驗證實）（二）自身致敏T造成自身免疫病理損傷的機制(Ⅳ型超敏反應)1、CD4+T的作用機制Th1釋放CKs，引起遲發(fā)型炎癥反應IL-2IFN-γ：活化巨噬細胞促其釋放炎癥介質——加重炎癥TGF-β——有助膠原合成TNF-β：血管內皮細胞表達粘附分子內皮細胞分泌CKs2、CD8+T的作用機制CTL前體——MHC-Ⅰ：Ag肽——殺傷活性CTLTh1——IL-2、6、IFN殺傷步驟：效-靶識別、結合，CTL活化，CTL致死
7、性攻擊靶細胞效-靶分開靶細胞不可逆死亡（三）自身反應性T引起的AID1。胰島素依賴的糖尿病（IDDM）自身反應性T破壞胰島β細胞，致使胰島素產(chǎn)生不足。2。EAE/人類多發(fā)性硬化癥針對MBP的Th1的產(chǎn)生第三節(jié)自身免疫性疾病發(fā)生的相關因素一、免疫隔離部位抗原的釋放釋放的隱蔽Ag（sequesteredantigen）手術、外傷、感染自身隔絕成分與免疫系統(tǒng)接觸自身免疫精子、眼晶狀體神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白細胞特異的微粒體Ag二、自身Ag的改變質的改變自身理化、組織Ag生物因子結構改變自身免疫暴露新Ag-DAg修飾,降解構象改變外來完全/半Ag與之結合量的改變T
8、低帶耐受自身正常:血清僅微量甲狀腺球蛋白耐受甲狀腺B正常T耐受解除受損:血清甲狀腺球蛋白含量↑
