資源描述：
《的神經生物學研究和抗抑郁新藥研發(fā)》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、萬方數據ReviewArticleChineseJournalofNatureV01．31No．3抑郁的大腦：抑郁癥的神經生物學研究和抗抑郁新藥研發(fā)毛榕榕①田孟②徐林③●，①②博士，中國科學院昆明動物研究所，動物模型與人類疾病機理重點實驗室，昆明650223；③研究員，中國科學院昆明動物研究所，動物模型與人類疾病機理重點實驗室，昆明650223；中南大學湘雅附二院精神衛(wèi)生研究所，長沙410011關鍵詞抑郁癥神經生物學基因與環(huán)境相互作用神經可塑性抗抑郁新藥研發(fā)近年來，基因、分子、細胞、影像等實驗證據表明抑郁癥是和應激
2、密切相關的反復發(fā)作的慢性腦疾病。其主要臨床癥狀涉及情緒、獎賞、認知等高級腦功能。隨著抑郁癥神經生物學研究的深入?；蚺c環(huán)境相互作用導致神經可塑性改變將成為揭示“抑郁大腦”的重要途徑，為抑郁癥的預防與治療提供新思路和新途徑。抑郁癥是一種慢性的反復發(fā)作的腦疾病，影響到全球2()％的人群[¨。抑郁癥以持續(xù)情緒低落和認知功能障礙為主要臨床特征，包括注意缺失、無快感體驗、睡眠障礙、反復自殺念頭等。古希臘名醫(yī)希伯格拉底在公元前400年就提出了抑郁癥的概念，我國古代醫(yī)家們認為外部生活方式與精神因素相互關聯而致郁郁寡歡、悲傷不解。
3、很長時間以來抑郁癥都被看成是單純的心理疾患，從19世紀開始人們認識到了大腦在抑郁癥中發(fā)揮著重要作用，繼而抑郁癥的神經生物學成為了抑郁癥發(fā)病機制研究最重要的領域。大腦內單胺類遞質、神經營養(yǎng)因子、神經元新生等因素與抑郁癥的發(fā)生和治療密切相關，但它們與抑郁癥都沒有直接的因果關系。最新的研究進展表明，基因與環(huán)境相互作用導致神經可塑性改變對揭示抑郁癥發(fā)病機制具有重要理論意義，為抑郁癥的預防與治療提供新思路和新途徑，將有助于研發(fā)具有新靶點的新型抗抑郁藥。1和抑郁癥相關的神經回路抑郁癥的主要臨床癥狀與一系列神經網絡的異?；顒酉嚓P
4、[2，3
5、。結構影像學[4·5]和尸體解剖學[6]研究表明，抑郁癥病人的海馬(hippocampus)和前額葉(pre．frontalcortex)灰質體積和膠質細胞密度顯著縮小，這些區(qū)域和抑郁癥中與認知功能下降的癥狀相關，如記憶力下降、自我評價低、負罪感、自殺念頭等；杏仁核和膝下溝回(subgenualcingulatedcortex)的體積和活動的改變與抑郁癥病人的焦躁情緒相關；下丘腦(hypothatamus)功能的異常則與食欲、睡眠以及晝夜節(jié)律的紊亂相關；·148·此外調控獎賞的腦區(qū)腹側紋狀體(ventra
6、lstriatum)等在抑郁癥病人中也明顯縮小。這些變化可能與抑郁癥病人憂慮、快感缺失的癥狀相關。皮層的其他區(qū)域如前扣帶回(anteriorcingulated)和眶額皮層(orbitofrontalcor．tex)的體積在抑郁癥病人中也明顯縮小。這些抑郁癥相關腦區(qū)的病理性變化和抑郁癥癥狀的因果關系尚無明確定論。雖然抑郁癥的癥狀和上述特定的腦區(qū)分別密切相關，但將來還是應該突破這種一一對應的關系，從整個神經網絡的功能異常來研究和抑郁癥相關的神經回路。2抑郁癥的假說2．1單胺假說單胺假說認為大腦中單胺類神經遞質水平低下
7、可誘發(fā)抑郁癥。利血平是耗竭單胺類遞質的降壓藥。臨床研究發(fā)現一部分利用利血平治療高血壓的患者出現了抑郁癥狀。目前臨床使用最多的就是基于單胺假說的抗抑郁藥，這些抗抑郁藥通過抑制突觸外單胺類遞質的重吸收或抑制它們的降解來提高突觸外單胺類遞質的濃度達到抗抑郁的效果E7]。雖然單胺類抗抑郁藥能迅速提高腦內單胺類遞質的水平，但在臨床上表現出明顯的治療效果卻有數周的延遲且治療的完全緩解率很低(大約30％)}．引。此外，許多證據表明大腦內單胺類遞質水平的低下并不是抑郁癥的直接誘因。多巴胺和去甲腎上腺素水平的升高可能通過強化負性記憶
8、加重和應激事件相關的抑郁癥【9，1“]。中科院上海神經科學研究萬方數據自然雜志31卷3期專題綜述所丁玉強研究員和中科院昆明動物研究所徐林課題組利用5-HT神經元敲除小鼠對焦慮和抑郁癥的行為學和機制進行研究，發(fā)現中樞5一HT缺失并沒有增加動物的焦慮和抑郁樣行為[11]，但極大地增強了恐懼記憶的形成并持久不退。該效應可被腦內注射5-HT或5一HTlA受體激動劑逆轉。盡管5．HT缺失實驗并沒有發(fā)現抑郁癥的遺傳易感性，但是發(fā)現了5一HT系統功能低下決定了創(chuàng)傷后應激綜合癥的遺傳易感性[12]。以5-HT重吸收轉運體激動劑為作
9、用機制的抗抑郁藥達體朗通過降低突觸5坩T水平達到良好的抗抑郁療效。因此，大腦內單胺類遞質水平的變化不直接影響抑郁癥，而可能通過影響轉錄翻譯介導的分子和細胞機制調節(jié)神經可塑性長時程的變化[1]。2．2應激假說許多抑郁癥病人血清糖皮質激素的升高，提示下丘腦一垂體一腎上腺軸的功能失調可能是抑郁癥的重要發(fā)病機制。應激通過大腦皮層感受并將這種信號傳遞到下丘腦，通過下丘
