易感基因BRAC

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1、1BRCA的結(jié)構(gòu)和功能　　乳腺癌易感基因（BRCA）屬于腫瘤抑制基因，分為BRCA1和BRCA2兩種，大部分遺傳性乳腺癌和少量散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生與BRCA基因結(jié)構(gòu)和功能的異常密切相關(guān)。BRCA1基因定位于人染色體17ｑ21，編碼含1863個氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量為220萬道爾頓，是一種DNA結(jié)合蛋白。BRCA2基因定位于人染色體13ｑ12，編碼含3418個氨基酸的蛋白質(zhì)［1～4］。正常情況下在細胞周期S期和G2期中，BRCA1、BRCA2與Ｒａｄ51（RNA聚合酶Ⅱ的組成部分）分布于細胞核周邊組成復(fù)合體，共同參與受損DNA的修復(fù)［4～6］?！　RCA1蛋白質(zhì)有3個

2、重要的與DNA修復(fù)相關(guān)的結(jié)構(gòu)域：N端的鋅指結(jié)構(gòu)域，即DNA結(jié)合區(qū)域；C端的BRCT基序；中間部位的Ｒａｄ51結(jié)合區(qū)。三者任一區(qū)域發(fā)生突變，都會導(dǎo)致BRCA1的DNA修復(fù)功能障礙。BRCA2則主要具有Rａｄ51結(jié)合區(qū)域。BRCA在調(diào)節(jié)細胞周期進程、DNA損傷修復(fù)、細胞生長與凋亡及轉(zhuǎn)錄活化與抑制等多種生物學(xué)途徑都起重要作用［4～7］。BRCA1基因突變婦女45歲時患乳腺癌的危險性為50%，其一生的危險性為85%。在70歲之前患第2原發(fā)乳腺癌的危險性為65%，但與男性乳腺癌無關(guān)。BRCA1基因突變也增加卵巢癌的危險性，但限于較小的范圍［8～10］?！　RCA2編碼的

3、蛋白比較龐大，對細胞生長的調(diào)節(jié)起重要作用，且表現(xiàn)出細胞周期依賴性。BRCA2基因突變可導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的改變。BRCA2與BRCA1同樣在靜止期的細胞中表達較低，當(dāng)細胞進入S期時表達增加。在BRCA2突變中，堿基的缺失較常見，而點突變較少見。約有40%的遺傳性乳腺癌伴有BRCA2突變［1～6］。BRCA2突變攜帶者終生發(fā)生乳腺癌的危險性低于BRCA1攜帶者，乳腺癌的累積危險性估計50歲為45%，70歲為60%。在BRCA2連鎖家族，男性攜帶者乳腺癌累積危險性估計70歲為6.3%。BRCA2攜帶者較少發(fā)生卵巢癌，估計危險性到70歲小于10%［8～10］。2BRC

4、A1蛋白在乳腺癌中的表達及其作用機制　BRCA1的突變導(dǎo)致BRCA1蛋白缺失或功能改變，從而增加乳腺癌發(fā)病的危險性。文獻報道，歐美人群中家族性乳腺癌的BRCA1的突變率較高，達45%～67%，遺傳性乳腺癌BRCA1基因突變檢出率更高，可達90%。而在散發(fā)性乳腺癌中檢測出的BRCA1基因突變率較低，突變位點也不一致，因此認(rèn)為散發(fā)性乳腺癌BRCA1的突變位點比較分散，未形成區(qū)域較為集中的突變熱點［1～7］?！　RCA1基因在中國乳腺癌患者中的突變研究報道結(jié)果不一。藍海等［11］對家族性及非家族性乳腺癌各42例中BRCA1的表達水平進行研究，結(jié)果為42例家族性乳腺癌中2

5、6例表達BRCA1，陽性率為61.9%，平均發(fā)病年齡為38.6歲，在42例非家族性乳腺癌中僅5例BRCA1呈陽性，陽性率為11.9%，平均發(fā)病年齡為52.3歲。兩組有顯著性差異，表明BRCA1在家族性乳腺癌的發(fā)生過程中可能發(fā)揮重要作用，且發(fā)病年齡相對提前。胡震等［12］研究我國乳腺癌中BRCA1突變的情況，在41例乳腺癌中3例發(fā)生BRCA1突變（7%），其中35歲以下者2例，具有乳腺癌家族史者1例。王玉林等［13］研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1、BRCA2在乳腺增生病、癌前病變和乳腺癌中的陽性表達率遞減，并有顯著性差異。認(rèn)為BRCA的表達缺失對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。楊

6、舉倫等［14］亦發(fā)現(xiàn)在乳腺癌和癌前病變中有BRCA1和BRCA2蛋白表達缺失，分別為2.9%和6.3%。雖然各家對于BRCA1在乳腺癌中表達缺失的報道并不一致，但大致可以看出：BRCA1的陽性率或失表達率在家族性及散發(fā)性乳腺癌中，在乳腺良性病變和乳腺癌中，均有不同程度的差異，提示BRCA1在家族性和散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能有著重要作用。我國乳腺癌中BRCA1突變率相對較低，BRCA1攜帶者發(fā)病年齡有提前的趨勢?！　RCA1作為一種DNA結(jié)合蛋白，是一種重要的細胞周期負(fù)調(diào)控因子。BRCA1突變的位點遍布BRCA1的整個編碼區(qū)，沒有明確的高頻突變熱點。目前已確

7、定有100多種BRCA1的突變。在所有BRCA1突變中，有40%～45%為移碼突變，10%～15%為無義突變，這兩種突變可以造成BRCA1蛋白的縮短，從而增加乳腺癌發(fā)病的危險性。還有錯義突變，占5%～10%。其余30%～40%的突變與乳腺癌的關(guān)系尚不夠明確［1～7］。賴春寧等［15］分析186例中國散發(fā)性乳腺癌患者BRCA1基因突變情況及突變位置，結(jié)果有13例（7.0%）發(fā)生BRCA1基因突變，其中8例突變位置在11號內(nèi)含子與外顯子的拼接區(qū)，5例突變位置在11號外顯子和內(nèi)含子與外顯子之間拼接區(qū)上，并認(rèn)為篩查BRCA1基因突變對于乳腺癌患病風(fēng)險評估、早期診斷等具有