晚期糖基化終產(chǎn)物的病理意義及其機制

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1、·246·中國藥理學(xué)通報ChinesePharmacologicalBulletin2002Jun;18(3):246～93晚期糖基化終產(chǎn)物的病理意義及其機制孫緬恩杜冠華(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院·中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所,北京100050)中國圖書分類號R34017;R543102;R5871102;1糖基化產(chǎn)物的產(chǎn)生過程R692139012機體內(nèi)的AGEs都是由于還原糖與蛋白質(zhì)接觸文獻標(biāo)識碼A文章編號100121978(2002)0320246204以后,在無酶條件下發(fā)生反應(yīng)后(此過程稱Maillard摘要晚期糖基化終

2、產(chǎn)物(AGEs)是體內(nèi)蛋白質(zhì)與糖在無酶反應(yīng))產(chǎn)生的,由于細(xì)胞內(nèi)外還原糖成分的差異,產(chǎn)條件下發(fā)生反應(yīng)后的產(chǎn)物。大量實驗表明:AGEs與糖尿病、生的AGEs也有所不同。血管性疾病、衰老以及腎臟疾病等多種疾病密切相關(guān)。在這細(xì)胞外生成AGEs的基本條件是高濃度葡萄糖些疾病的發(fā)展過程中,AGEs發(fā)揮了重要作用。一方面,AGEs直接參與疾病的發(fā)生,影響細(xì)胞和組織功能,另外,它的存在。任何原因引起的細(xì)胞外葡萄糖濃度的升還通過與特異受體結(jié)合,來介導(dǎo)一系列病理反應(yīng)。該文從高,都可使暴露在高糖環(huán)境中的蛋白質(zhì)與葡萄糖發(fā)AGEs的產(chǎn)生過程

3、、作用機制以及病理意義等方面作一綜述。生糖化反應(yīng),生成蛋白質(zhì)的糖基化產(chǎn)物。這種作用與還原糖的濃度呈正比。關(guān)鍵詞晚期糖基化終產(chǎn)物;Maillard反應(yīng);糖尿病;衰老細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)可以與多種糖的衍生物發(fā)生糖基化反應(yīng)。在細(xì)胞內(nèi),葡萄糖、果糖以及其他化學(xué)性質(zhì)晚期糖基化終產(chǎn)物(Advancedglycationend2活潑的糖代謝產(chǎn)物,如乙二醛等,都可以與蛋白質(zhì)快products,AGEs)是體內(nèi)蛋白質(zhì)中賴氨酸的氨基部速發(fā)生Maillard反應(yīng),產(chǎn)生多種形式的蛋白質(zhì)糖基分與還原糖的羰基在無酶的條件下發(fā)生反應(yīng),形成[3]化產(chǎn)物。

4、葡萄糖與蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化反應(yīng)生成Schiff堿,經(jīng)Amadori反應(yīng)重排后形成相對穩(wěn)定的AGEs的速度是所有天然糖中生成AGEs速度最慢糖基化產(chǎn)物,并進一步與其他蛋白質(zhì)、核酸大分子物的,因此,細(xì)胞內(nèi)AGEs的產(chǎn)生速度要比細(xì)胞外快得質(zhì)以及脂類形成巨交聯(lián)物,成為脂褐素的基本成分。多。脂褐素被溶酶體吞噬后,在細(xì)胞內(nèi)堆積,干擾細(xì)胞正2糖基化產(chǎn)物的作用機制常代謝,影響細(xì)胞功能并產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用,加速老蛋白質(zhì)糖基化產(chǎn)生AGEs的病理作用已被確化進程。認(rèn),研究證明,AGEs不僅可以直接影響細(xì)胞和組織AGEs的主要分子結(jié)構(gòu)類型有:

5、吡咯醛、苯妥西功能,參與疾病的產(chǎn)生;也可以通過與特異受體結(jié)定、羧甲基絲氨酸、咪唑酮以及一些交聯(lián)產(chǎn)物?，F(xiàn)已合,發(fā)生反應(yīng)來改變蛋白質(zhì)和細(xì)胞功能,導(dǎo)致機體的證明,在機體的不同組織中,如膠原、晶狀體循環(huán)系[4]病理變化。統(tǒng)以及腎臟中,都有AGEs存在。體內(nèi)各種蛋白,如2.1AGEs的直接病理作用如前所述,在細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白、β22微球蛋白、髓磷脂蛋白、tau蛋白等都外均可有糖基化反應(yīng)發(fā)生。AGEs的形成,使蛋白可發(fā)生糖基化反應(yīng),導(dǎo)致復(fù)雜的功能變化。這些不質(zhì)產(chǎn)生交聯(lián),從而改變了一些重要基質(zhì)蛋白分子的[1]同的蛋白質(zhì)以多種形式形

6、成糖基化產(chǎn)物,通過與功能性特征。如在Ⅰ型膠原酶中,這種反應(yīng)進一步特殊的AGEs受體作用或直接作用,進而介導(dǎo)多種引起結(jié)構(gòu)交聯(lián),破壞正常功能。病理反應(yīng)。非酶糖基化反應(yīng)形成的AGEs性質(zhì)穩(wěn)AGEs在細(xì)胞外基質(zhì)的形成不僅干擾基質(zhì)2基質(zhì)定,到目前為止,尚未發(fā)現(xiàn)能夠使AGEs逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞的相互作用,同時還干擾基質(zhì)與細(xì)胞,細(xì)胞與細(xì)胞的[2]系。本文通過近年來的研究資料對AGEs的病理相互作用。如:AGEs修飾的Ⅳ型膠原酶細(xì)胞結(jié)合機制作一簡要綜述。區(qū)能減少內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用,基底膜成分或整個2001-10-13收稿,2001-12-

7、12再修回腎臟基底膜引起的AGEs修飾能使腎臟外周細(xì)胞以3教育部“高等學(xué)校骨干教師資助計劃”資助課題,No20010023004及腎臟內(nèi)皮細(xì)胞的增殖降低。這些AGEs介導(dǎo)的細(xì)作者簡介:孫緬恩,女,25歲,實習(xí)研究員。Tel:010263165313,E2胞外基質(zhì)的功能異常能改變完整血管的結(jié)構(gòu)和功mail:mesh@imm.ac.cn;能。另外,AGEs還能通過交聯(lián)蛋白、修飾細(xì)胞組杜冠華,男,45歲,教授,中國藥理學(xué)會副秘書長,國家藥分、聚集血小板、破壞血管擴張功能以及使脂蛋白代物篩選中心主任[5]謝異常,導(dǎo)致多種疾

8、病的發(fā)生。中國藥理學(xué)通報ChinesePharmacologicalBulletin2002Jun;18(3)·247·[12]2.2AGEs與細(xì)胞內(nèi)受體相互作用AGEs可以通發(fā)癥密切相關(guān)。通過染色觀察到糖尿病人肝細(xì)[6]過與特異受體相互作用,產(chǎn)生多效性反應(yīng)。研究胞、腎小管中AGEs含量明顯增高。在腎小球和腎表明,它通過活性氧的產(chǎn)生和核轉(zhuǎn)錄因子(NF2κB,