血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡機(jī)制

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1、血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡機(jī)制50年代以前，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能不了解，僅看作是血管內(nèi)壁的屏障。1967年J．R．Vane發(fā)現(xiàn)離體肺灌流時(shí)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞有轉(zhuǎn)化血管緊張素I為活性高的血管緊張素II的功能。隨后發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞還能攝取并代謝失活多種活性物質(zhì)如單胺類5-HT、去甲腎上腺素、前列腺素，以至大分子物質(zhì)緩激肽等的功能，稱為“肺的代謝功能”。1976年Vane與Moncada發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生前列環(huán)素，是活性很強(qiáng)的舒張血管與抗血小板聚集劑。這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)，成為1982年J.R.Vane獲得諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的主要貢獻(xiàn)之一。對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能認(rèn)識(shí)的回顧198

2、0年Furchgott等證實(shí)ACh能使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一種血管舒張物質(zhì)，稱為內(nèi)皮舒張因子EDRF。這是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的又一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，有舒張血管與抗血小板聚集作用，兼有抗血管平滑肌增生作用。其主要化學(xué)本質(zhì)是一氧化氮（NO）氣體或含有NO的加合物。1981年DeMay與Vanhoutte提出并驗(yàn)證了與EDRF相對(duì)應(yīng)的內(nèi)皮收縮因子EDCF的存在。1988年Yanagisawa與Masaki從內(nèi)皮細(xì)胞中分離出一種有極強(qiáng)的收縮血管作用和促血管增生作用的物質(zhì)，稱為內(nèi)皮素ET，EDCF之一種。血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的活性物質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能1內(nèi)皮層不僅僅是血液和組織的屏

3、障，還具有其他多種功能，如減少血管通透性，調(diào)節(jié)組織與血液的物質(zhì)交換，防止血漿成分和血液細(xì)胞無序地侵入；抗血栓作用，平衡抗血液凝固纖溶系統(tǒng)和抗血小板機(jī)能，維持血液的流動(dòng)性—既有抗凝血功能，又有促凝血功能；血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能2調(diào)節(jié)血管平滑肌功能，合成和分泌調(diào)節(jié)血管平滑肌舒張和收縮的相關(guān)因子（促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖的物質(zhì)—PDGF,TGF,FGF,ET,AgII,NPY；抑制平滑肌細(xì)胞增殖的物質(zhì)—肝素類蛋白聚糖，EDRF,PGI2,CGRP）抑制血管壁細(xì)胞的游走和增殖血管內(nèi)皮細(xì)胞還能產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，有調(diào)節(jié)血管張力和血液流動(dòng)性與粘附性等功能狀態(tài)的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞還能

4、攝取轉(zhuǎn)換或滅活血循環(huán)與局部產(chǎn)生的活性物質(zhì)。血栓形成的三大要素為血管壁損害、血流停滯及血液抗凝系統(tǒng)異常。內(nèi)皮細(xì)胞在正常情況下發(fā)揮抗血栓形成作用，維持血液流動(dòng)性，但在血管抗壁受損和細(xì)胞素存在等外部因素作用下，組織因子被激活，內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓能力減弱，血栓就容易在血管壁內(nèi)形成。在某些病理情況下，如內(nèi)毒素的釋放或細(xì)胞素等的刺激亦可活化組織因子，引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血。心肌梗塞，腦梗塞等疾病也是由于血管內(nèi)皮的破損、脫落而引發(fā)血栓。這些情況都與血管內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓作用下降有關(guān)。APOPTOSISWhatisit?Whyisitimportant?Howisitcontroll

5、ed?Whatisitsroleindiseases?APOPTOSISProgrammedcelldeathOrderlycellularselfdestructionProcess:ascrucialforsurvivalofmulti-cellularorganismsascelldivision基本概念凋亡是一種受基因調(diào)節(jié)的自主控制過程，在生物個(gè)體發(fā)育和生存中起著非常重要的作用；而壞死則是細(xì)胞處于劇烈傷害性條件下發(fā)生的細(xì)胞死亡。在體內(nèi)，兩者最大的區(qū)別是前者不引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，而后者則可引起炎癥反應(yīng)。因此在生理和絕大多數(shù)病理?xiàng)l件下的細(xì)胞死亡都呈現(xiàn)凋亡或

6、程序性細(xì)胞死亡的典型特征。MorphologicalFeaturesofApoptosisDNAFragmentationAgarosegelelectrophoresisCellsarebalancedbetweenlifeanddeathDAMAGEPhysiologicaldeathsignalsDEATHSIGNALPROAPOPTOTICPROTEINSANTIAPOPTOTICPROTEINSAPOPTOSIS:importantinembryogenesisMorphogenesis(eliminatesexcesscells):Selecti

7、on(eliminatesnon-functionalcells):ApoptosisinthedevelopingmousepawtheeliminationofthetailduringthemetamorphosisofatadpoleintoafrogSTAGESOFAPOPTOSISHealthycellDEATHSIGNALCommitmenttodie(reversible)EXECUTION(irreversible)Deadcell(condensed,crosslinked)ENGULFMENTDEGRADATION誘導(dǎo)凋亡的機(jī)理誘導(dǎo)產(chǎn)生

8、凋亡的因素很多，大體上分為以下幾大類--內(nèi)部信號(hào)、外