腸道微生態(tài)與肝臟疾病

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1、腸道微生態(tài)與肝臟疾病一個(gè)健康成人的胃腸道內(nèi)大約有1014個(gè)細(xì)菌寄居，包括30屬500種，大致分為需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，以厭氧菌為主，主要由厚壁菌、擬桿菌及放線菌等組成，占總腸道菌群的95％[1-2]。成人腸道雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量明顯減少，類(lèi)桿菌、腸桿菌、腸球菌數(shù)量明顯增加，但成人腸道微生物群落構(gòu)成在物種水平是相對(duì)穩(wěn)定的[3]。其中雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌可促進(jìn)厭氧革蘭陽(yáng)性菌的生長(zhǎng)，抑制革蘭陰性菌的生長(zhǎng)，并可增強(qiáng)宿主吞噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)IgA分泌，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能[4]。腸道中復(fù)雜的微生物在維持腸道微生態(tài)的功能和穩(wěn)定中起了重要的作用。1肝臟與腸道微生態(tài)

2、的關(guān)系肝臟是人體最大的器官，具有來(lái)自肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈的雙重血液供應(yīng)。其中，肝門(mén)靜脈系統(tǒng)主要接收腸道血液并匯至肝臟，從而使得腸道與肝臟之間存在密切聯(lián)系，形成腸-肝軸。由于對(duì)腸-肝軸認(rèn)識(shí)的逐步深入，腸道菌群在慢性肝病發(fā)病過(guò)程中的作用備受關(guān)注[5]。內(nèi)毒素也可直接損害肝細(xì)胞，還可以通過(guò)激活Kupffer細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)使肝竇充血，ATP酶活力受抑制以及鈣離子和鉀離子轉(zhuǎn)位發(fā)生改變從而間接損害肝細(xì)胞[6-7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明不同程度與意義的腸道菌群改變對(duì)預(yù)防或加劇肝損傷進(jìn)程有著不同的影響，改變的腸道菌群通過(guò)細(xì)菌移位、內(nèi)毒素和局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放等三個(gè)方面

3、對(duì)肝損傷產(chǎn)生影響[8]。2腸道微生態(tài)與脂肪性肝病研究證實(shí)腸道微生態(tài)失衡不僅與多種代謝性疾病如肥胖、２型糖尿病、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［9］。而且證實(shí)腸道微生態(tài)失衡參與了ＮＡＦＬＤ的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群能調(diào)節(jié)宿主能量貯存，無(wú)菌小鼠（ＧＦ）攝入能量比普通小鼠（ＣＯＶＮ-Ｒ）高２９％，而機(jī)體脂肪含量卻比普通小鼠低４２％，隨后研究人員將ＣＯＶＮ－Ｒ的腸道菌群移植給ＧＦ，發(fā)現(xiàn)移植后轉(zhuǎn)化小鼠的食物攝入量明顯減少，而機(jī)體脂肪含量增加了６０％，說(shuō)明ＧＦ小鼠能抵御高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和ＩＲ，由此說(shuō)明腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)對(duì)宿主能量吸收和貯存有著促進(jìn)作用[10]。2.1非酒精性脂

4、肪性肝病腸道細(xì)菌與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)NAFLD已成為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家以及我國(guó)大中城市慢性肝病發(fā)生的重要原因，引起了廣泛關(guān)注。目前，世界范圍NAFLD患病率為6.3％-33％[11]。中國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD患病率為15％左右[12]。NAFLD患者會(huì)發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其發(fā)病原因主要與代謝異常有關(guān)，包括肥胖、胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病、高血脂和高血壓等疾病，統(tǒng)稱(chēng)為代謝綜合征[13]。其中NAFLD的發(fā)病與肥胖及胰島素抵抗密切相關(guān)，被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟上的表現(xiàn)。腸道微生物已經(jīng)被證明可以影響脂肪儲(chǔ)存和能量代謝，因而在胰島素

5、抵抗和相關(guān)代謝疾病的發(fā)展上起著直接作用[14]。在NAFLD發(fā)生發(fā)展中，腸道菌群促進(jìn)IR可能包括兩種主要機(jī)制[15]：一是通過(guò)干擾能量穩(wěn)態(tài)增加宿主機(jī)體膳食源性能量的攝入，在肝臟合成三酰甘油(TG)并沉積下來(lái)，同時(shí)增加血漿脂肪因子(如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等)和游離脂肪酸(FFA)水平，而脂肪因子和FFA均可導(dǎo)致IR和炎癥。二是通過(guò)內(nèi)毒素人血引起腸內(nèi)或腸外的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性IR。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者腸道通透性和正常人相比有所增加，另外，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的患病率也有所增加。由此說(shuō)明NAFLD與腸道微生態(tài)失衡互為因果[16]。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群可能會(huì)阻止或延

6、緩NAFLD的進(jìn)展。2.2酒精性脂肪性肝病腸道茵群與酒精性肝病(ALD)ALD的發(fā)病初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而發(fā)展成酒精性肝炎。ALD患者長(zhǎng)期大量攝入酒精，乙醇及其在體內(nèi)代謝為乙醛的過(guò)程，使得活性氧自由基和高價(jià)氮氧合酶的產(chǎn)生增加、腸道菌群的種類(lèi)或比例發(fā)生改變、革蘭氏陰性桿菌繁殖增加，引起腸黏膜屏障功能受損，腸道通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌移位，門(mén)靜脈中內(nèi)毒素水平升高，內(nèi)毒素直接作用于Kupffer細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和星狀細(xì)胞，使中性粒細(xì)胞聚集釋放一系列細(xì)胞因子或其他炎性因子而損傷肝臟[17]。飲酒后會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失衡，酒精能夠改變結(jié)腸微生態(tài)成分，菌群失調(diào)促進(jìn)促

7、炎因子產(chǎn)生、改變肝臟代謝途徑致使腸粘膜通透性增加，成為ALD的潛在發(fā)病機(jī)制，腸道菌群失調(diào)可能是ALD患者內(nèi)毒素血癥的重要發(fā)病機(jī)制[18]。?3腸道微生態(tài)與肝硬化近年來(lái)對(duì)肝硬化發(fā)展過(guò)程腸道菌群易位的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)、腸道通透性增加、管腔因素促使腸道屏障功能發(fā)生改變等因素均可能促進(jìn)或加重肝硬化。其中，腸道蠕動(dòng)異常導(dǎo)致的細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)是促進(jìn)菌群易位的主要因素。SIBO會(huì)使菌群代謝產(chǎn)物L(fēng)PS等內(nèi)毒素增加，通過(guò)炎癥反應(yīng)加重肝臟及腸黏膜損傷，促進(jìn)了SIBO和惡性腫瘤(MT)的進(jìn)展，并形成惡性循環(huán)[19]。浙江大學(xué)開(kāi)展了重型肝炎腸道微生態(tài)變化研究。發(fā)

8、現(xiàn)肝病患者存在腸道微生態(tài)失衡，其程度與