《肝纖維化》PPT課件

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1、肝纖維化上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所曾民德肝纖維化的基本概念類似于其他器官的“創(chuàng)傷一愈合”反應(yīng)，具有“修復(fù)一損傷”的雙重性肝結(jié)締組織成分相互作用，ECM↑及沉積多種臨床疾病譜，如：慢性肝炎、肝硬化、門高壓、纖維增生性肝病及肝臟囊性纖維性疾病肝纖維化發(fā)生機(jī)理肝臟內(nèi)細(xì)胞、基質(zhì)、介質(zhì)間的相互作用，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與肝纖維化的發(fā)生及進(jìn)展。細(xì)胞因子化學(xué)因子介質(zhì)肝纖維化細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞實(shí)質(zhì)細(xì)胞非實(shí)質(zhì)細(xì)胞肝纖維化形成基本成分的相互作用參與肝纖維化的細(xì)胞成分竇周的肝細(xì)胞(HC)、肝星狀細(xì)胞（HSC）、內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)、庫普細(xì)胞(KC)肝間質(zhì)的成纖維細(xì)胞、膽管細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞血

2、循環(huán)移入肝內(nèi)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血小板(PLT)HSC的增生和激活是肝纖維形成的中心環(huán)節(jié)，各種致肝纖維化因素通過此決定性途徑，把HSC細(xì)胞作為最終靶細(xì)胞肝星狀細(xì)胞簡介1879年Kupffer發(fā)現(xiàn)，1952年Ito將其與枯否及內(nèi)皮細(xì)胞區(qū)分1971年WaKe證實(shí)其VitA儲(chǔ)存能力為竇周細(xì)胞，位于Disse腔內(nèi)皮細(xì)胞層下，占1.4%的肝容積，HC：HSC＝20:1具有雙重顯型表達(dá)能力，由靜止型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞肝星狀細(xì)胞主要功能攝取、儲(chǔ)存Retinoid（占全肝80％的VitA）及釋放調(diào)節(jié)肝竇血流合成I、Ill、IV、V、VI膠原，F(xiàn)N、LN、tenascin、Undul

3、in、HA及其它蛋白多糖合成、降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制物（TIMPs）合成細(xì)胞因子肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響因素靜止星狀細(xì)胞Retinoid反應(yīng)性↓細(xì)胞因子↑膜接觸抑制↓化學(xué)因子↑周圍ECM物理環(huán)境增生星狀細(xì)胞／肌成纖維細(xì)胞肝纖維化形成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)KC和HSC的激活HSC的增生和移行ECM的合成和沉著疤痕組織的再塑創(chuàng)傷的收縮HSC的凋亡HSC的激活啟動(dòng)階段（炎癥前期）；HSC鄰近細(xì)胞旁分泌作用（介質(zhì)改變）HSC基因表達(dá)的改變（轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平）膜接觸抑制?及對(duì)介質(zhì)敏感性?免疫反應(yīng)：肝細(xì)胞膜抗原及LPS持續(xù)階段（炎癥期/炎癥后期）；細(xì)胞增生、表型及趨化性改變，自分泌的作用整

4、合素受體、細(xì)胞因子及其受體表達(dá)?MMPs/TIMPs失衡及ECM環(huán)境改變破壞正負(fù)性調(diào)節(jié)襻系統(tǒng)免疫反應(yīng)：變性基質(zhì)及許多內(nèi)、外源性抗原變異的FN（即早期ECM的改變）肝內(nèi)皮細(xì)胞無活性TGFβ1活化型TGFβ1損枯否細(xì)胞PDGF啟動(dòng)HSC的活化（轉(zhuǎn)錄活化：如NF-κB；傷誘導(dǎo)HSC產(chǎn)生PDGF-R信號(hào)分子活化：酪氨酸激酶誘導(dǎo)早期結(jié)構(gòu)基因表達(dá)：產(chǎn)生如CK、GF受體表達(dá)）肝細(xì)胞及脂質(zhì)過氧化炎癥細(xì)胞產(chǎn)生血小板PDGF、TGFβ1、EGF圖HSC活化啟動(dòng)階段的旁分泌作用肝纖維化時(shí)作用于HSC的細(xì)胞因子（1）作用細(xì)胞來源增殖血小板衍生生長因子（PDGF）HSC、KC、PLT內(nèi)皮素-1（ET-1）SE

5、C、HSC肝細(xì)胞生長因子（HGF）HSC、EC、KC成纖維生長因子（FGF）？胰島素樣生長因子（IGF-1）HC血栓素（Thrombin）HC血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）SEC、HC、基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞收縮內(nèi)皮素-1SEC、HSC一氧化氮（NO）HSC、SEC、HC、KC血管加壓素、adrenomedullin，eicosanoids？纖維形成轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-?1）HSC、KC、HC、SEC腫瘤壞死因子-?（TNF-?）KC抗纖維化因子（IL-10）HSC肝纖維化時(shí)作用于HSC的細(xì)胞因子（2）作用細(xì)胞來源基質(zhì)降解腫瘤壞死因子-?（TNF-?）KC白介素-10（IL-10）HSC抑

6、制性降解：轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-?1）HSC、KC、HC、SEC、PLT趨化性血小板衍生生長因子（PDGF）HSC、KC、PLT單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）HSC維生素丟失血小板衍生生長因子（PDGF）HSC、KC、PLT參與肝纖維化的介質(zhì)因子細(xì)胞因子直接刺激因子EGF、TGFα、TGFβ1、PDGF、FGF、IGF-1間接刺激因子TGFα、IL－l、IL－4、IL8、PAF、M－CSF抑制因子IL-10、HGF非肽類化學(xué)因子乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中間產(chǎn)物、活性氮中間產(chǎn)物（如NO）、鐵、游離脯氨酸TGF?1在肝纖維化形成所起的中心作用刺激ECM合成增加I、III、I

7、V型膠原、FN、蛋白聚精的mRNA水平誘致HSC合成膠原呈基質(zhì)依賴性I型膠原→TGFβ敏感性↑→I、III型膠原↑調(diào)節(jié)細(xì)胞增生抑制HSC增生，但刺激其轉(zhuǎn)化抑制基質(zhì)降解減少M(fèi)MPS合成增加TIMPS的合成并調(diào)節(jié)自身活性型的改變受體表達(dá)增強(qiáng)TGFβ輔助受體合成↑刺激其他生長因子受體（PDGF、TGFα）表達(dá)↑及整合素家族受體↑ECM的組成及主要功能組成：蛋白質(zhì)（膠原、彈力纖維）、糖蛋白及蛋白多糖功能：1、支撐及維持組織結(jié)構(gòu)、