烏司他丁用于膿毒癥

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1、關(guān)注膿毒癥烏司他丁-理想的非特異性抗炎藥物ICU嚴(yán)重膿毒癥發(fā)生率中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志2008年8月第10卷第8期Continuousinfusionofbeta-lactamantibioticsinseveresepsis:amulticenterdoubleblind,randomizedcontrolledtrial8.68%巴西德國中國十家大學(xué)附屬醫(yī)院的外科ICU2004年12月1日至2005年11月30日3665例患者27.3%11%11.8%澳大利亞什么是膿毒癥？膿毒癥是sepsis譯名，國內(nèi)譯名有所不同

2、。膿毒癥被定義為“合并感染的全身炎癥反應(yīng)”。嚴(yán)重創(chuàng)傷、早期控制不力的感染、免疫功能損害的患者均為膿毒癥的高危人群。部分基因多態(tài)性的人群也是高危。多種原因?qū)е碌臋C(jī)體免疫炎癥反應(yīng)紊亂被認(rèn)為是發(fā)病的主要機(jī)制。全身炎癥反應(yīng)是主線，免疫麻痹是幫兇，原發(fā)疾病控制不力是罪魁禍?zhǔn)住Ｈ硌装Y反應(yīng)是主線無論實(shí)施抗炎或免疫刺激，單一治療均不足以有效逆轉(zhuǎn)免疫炎癥反應(yīng)紊亂，而應(yīng)該是抗炎與免疫刺激治療并舉的免疫調(diào)理治療策略?？寡字委煵坏軌驕p輕組織和器官的炎性損害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治療則通過改善免疫功能，使感染能被更有效地

3、控制，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。林洪遠(yuǎn)，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期抗炎和免疫刺激并舉的治療策略林洪遠(yuǎn)，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期免疫藥物的選擇對烏司他?。蛞鹊鞍酌敢种苿琔TI）的關(guān)注和研究源于西方（Bauer,1909年），由于尿中含量甚低、人口少，以及西方對血尿制品門檻高，因而阻礙了他們在UTI藥品化上的發(fā)展。1979年日本在獲得了UTI提取技術(shù)后，迅速推廣其藥品生產(chǎn)。中國在1999年成功上市烏司他丁。烏司他丁的研發(fā)烏司他丁具有可靠的安全性烏司他丁半衰期很

4、短。健康男性30萬U/10ml靜脈注射給藥后，清除半衰期為40分鐘。日本烏司他丁上市后研究數(shù)據(jù)顯示：總病例8710例中，74例（0.8%）出現(xiàn)副作用。8烏司他丁是機(jī)體重要抗炎屏障感染、外科手術(shù)中組織損傷(炎性過程)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞釋放絲氨酸蛋白酶加速病原體的清除血漿和尿液中UTI濃度增加H.Kobayashi,Endogenousanti-inflammatorysubstances,inter-a-inhibitorandbikunin,Biol.Chem.2006;387:1

5、545–49MJPugiaetal,Bikunin(urinarytrypsininhibitor):structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:223-45C端K區(qū)：抑制多種水解酶N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶O-硫酸軟骨素糖鏈：與細(xì)胞、鈣結(jié)合，穩(wěn)定溶酶體膜、抑制炎性細(xì)胞因子釋放N-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的結(jié)合力MichaelJ.etal.ClinChemLabMed2005;43(1):1–1

6、6獨(dú)特的結(jié)構(gòu)決定了獨(dú)特的抑酶抗炎功效烏司他丁是酶抑制劑烏司他丁分子中存在多種酶的結(jié)合位點(diǎn)，能同時(shí)獨(dú)立抑制多種酶的活性，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶、彈性蛋白酶和羧基肽酶等，因此具有廣譜性。烏司他丁活性基團(tuán)非常穩(wěn)定，去掉烏司他丁分子上的糖鏈，仍保持抑制胰蛋白酶的活性，故烏司他丁降解形成的低分子產(chǎn)物仍對酶有高效抑制作用，具有高效性。應(yīng)用藥理(日),1986,31(3):6631.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroK

7、anayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca

8、2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1?TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸軟骨素糖鏈結(jié)合Ca2+結(jié)合細(xì)胞XXX抑制鈣內(nèi)流，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生X穩(wěn)定細(xì)胞膜,抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細(xì)胞損害12烏司他丁是膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑當(dāng)前，烏司他丁作為治療急性