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1、2015年06月中國民康醫(yī)學Jun，2015第27卷半月刊第11期MedicalJournalofChinesePeople＇sHealthVol．27SemimonthlyNo．11【綜述】膽汁酸螯合劑類降血脂藥研究進展江文文(中國醫(yī)科大學，遼寧沈陽110013)【摘要】隨著對高血脂發(fā)病機制的深入了解以及他汀類藥物的廣泛應用，膽汁酸螯合劑類藥物在高血脂治療中的臨床地位明顯下降，但這類藥物具有獨特的作用機制。本文對膽汁酸螯合劑類藥物的作用、不良反應與進展進行綜述，希望對這類藥物的臨床應用有所幫助。【關鍵詞】膽汁酸螯合劑;離子交換樹脂;膽汁酸腸肝循環(huán);CYP7A
2、1;LDL;考來烯胺doi:10．3969/j．issn．1672－0369．2015．11．038中圖分類號:Ｒ589．2文獻標識碼:A文章編號:1672－0369(2015)11－0067－031膽汁酸的概述膽汁酸的轉化，降低肝內和血漿內膽固醇水平。長膽固醇的主要代謝途徑是在肝內轉化為膽汁酸期給藥血漿總膽固醇水平下降10%～30%低密度(Bileacid，BA)，膽汁酸的生成有兩種途徑:一是經(jīng)脂蛋白下降10%～35%。因膽汁酸螯合劑類藥物典途徑，為主流途徑，正常人體約50%的膽固醇在不被機體吸收，不進入全身循環(huán)，故使用安全可靠。肝細胞內經(jīng)限速酶膽固醇7α－
3、羥化酶(CYP7A1)合2．2對膽汁酸合成基因的調節(jié)作用這類藥物能成初級膽汁酸，這一過程受膽汁酸的反饋調節(jié);另一使CYP7A1活性增加，促進膽汁酸的合成。已有實條是膽固醇在肝細胞內由27α羥化酶(CYP27A1)驗研究證明，回流入肝臟的膽汁酸能激活法尼酯衍與膽固醇12α羥化酶(CYP8B1)啟動的替代途徑，生物X受體(FXＲ)，從而調節(jié)肝內CYP7A1的活性［1，2］它不受膽汁酸反饋調節(jié);除此之外，膽汁酸合成和膽汁酸合成。而膽汁酸螯合劑類藥物減少膽汁酸途徑包括有極少量的、由肝臟和大腦相關羥化酶參回流入肝臟，使肝臟這種受體(FXＲ)失活，繼而解除［3］與過程。對
4、CYP7A1轉錄的抑制，促進肝內膽汁酸合成，從而肝臟內合成的初級膽汁酸由膽鹽輸出泵(BSEP維持體內膽汁酸池平衡。因此，由于膽汁酸合成增泵)入膽小管進入膽囊，再分泌入小腸，在腸道細菌加而消耗了體內膽固醇，使血清膽固醇水平下降從［2，7，8］的作用下轉化為次級膽汁酸，再在小腸中通過主動、而達到了降血脂的目的。被動兩種轉運機制被重吸收。其中主要重吸收機制2．3使LDL受體表達增加肝內合成膽汁酸消耗發(fā)生在回腸，依賴回腸刷狀緣鈉依賴性膽汁酸轉運膽固醇，故需要從外周組織獲取更多的膽固醇，從而體(ASBT)主動重吸收入小腸黏膜細胞，與膽汁酸結肝細胞表面LDL受體活性增強，
5、數(shù)目增多，更多的合蛋白(IBABP)結合后經(jīng)門靜脈進入肝臟，再經(jīng)外周低密度脂蛋白轉運到肝以補充肝內膽固醇的缺BSEP泵入膽囊，形成膽汁分泌，這即是經(jīng)典的膽汁乏。在LDL－C水平在130－220mg/dl(平均158［4］酸腸肝循環(huán)。腸道中95%的膽汁酸被重吸收，mg/d1)的患者中進行的研究顯示，用藥24周后可5%經(jīng)糞便排出，據(jù)實驗報告，從腸道吸收的膽汁酸使LDL－C平均降低15%～18%，總膽固醇平均降［9］總量可達12～24g/d，而正常人肝臟每天生成膽汁低7%～10%。［5］酸的量為0．2～0．6g。2．4減少腸道對膽固醇的吸收由于腸道吸收外膽汁酸的主要
6、生理功能有促進脂肪的乳化、提源性膽固醇的過程中需經(jīng)過膽汁酸的乳化，而被樹高脂肪酶的活性、消炎殺菌、維持膽固醇的生態(tài)平衡脂螯合后了的膽汁酸隨糞便從腸道排出，故影響了［6］及保肝利膽等，這些主要生理功能與膽汁酸螯合膽固醇從腸道的消化吸收。劑類藥物的不良反應密切相關。3膽汁酸螯合劑類藥物臨床應用及療效2膽汁酸螯合劑類藥物的作用機制與特點本類藥物適用于除純合子家族性以外的任何高2．1對膽汁酸腸肝循環(huán)的影響膽酸螫臺劑(包括膽固醇血癥，如雜合子家族性高脂血癥(FH)，其中帶烷基季銨鹽、芐基季銨鹽、睬唑鼢鹽活性基團的陰鹽酸考來維侖作為美國國家脂質協(xié)會FH的治療的［11］離子
7、交換樹脂)是一類陰離子交換化合物，在腸道內推薦用藥。此外對妊娠高血脂患者，樹脂類藥物與膽汁酸呈不可逆性結合，因而阻礙了膽汁酸的腸是惟一安全的降脂藥物。該類藥物可單獨或與他汀肝循環(huán)，促進膽汁酸從糞便排出，從而加速膽固醇向類藥物聯(lián)合使用。膽汁酸螯合劑類藥考來烯胺曾是672015年06月中國民康醫(yī)學Jun，2015第27卷半月刊第11期MedicalJournalofChinesePeople＇sHealthVol．27SemimonthlyNo．11國外常用的3個主要調脂藥(吉非貝齊及洛伐他汀)致力于開發(fā)新的膽酸鹽螯合劑，研制該藥替代品的之一，考來烯胺治療高脂血癥
8、療效優(yōu)于非諾貝特，與主要目標是大幅度降
