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1、第十章 擬膽堿和抗膽堿藥物CholinergicandAnticholinergicAgents1外周神經(jīng)分為傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)傳入神經(jīng)又叫感覺神經(jīng)傳出神經(jīng)是將中樞發(fā)出的神經(jīng)沖動傳至外周，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運動神經(jīng)系統(tǒng)根據(jù)神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，傳出神經(jīng)又可分為膽堿能神經(jīng)（釋放乙酰膽堿）和腎上腺素能神經(jīng)（釋放去甲腎上腺素和腎上腺素）。引言2自主神經(jīng)系統(tǒng)是能夠自動調(diào)整與個人意志無關的臟器的作用和功能的神經(jīng)，可分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。交感神經(jīng)系自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，主要功能使瞳孔散大，心跳加快，皮膚及內(nèi)臟血管收縮，冠狀動脈擴張，血壓上升，小支氣管舒張，胃
2、腸蠕動減弱，膀胱壁肌肉松弛，唾液分泌減少，汗腺分泌汗液、立毛肌收縮等。副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用與交感神經(jīng)作用相反，保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡，其作用有三個方面：①增進胃腸的活動，消化腺的分泌，促進大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進肝糖原的生成，以儲蓄能源。③心跳減慢，血壓降低，支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動，如使生殖血管擴張，性器官分泌液增加。3乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）是絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維的遞質(zhì)。乙酰膽堿由乙酰輔酶A和膽堿在膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的催化下合成，一旦合成，由胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至膽堿能神經(jīng)末梢近膜處的小囊泡內(nèi)。4當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)
3、末梢，引起遞質(zhì)釋放，乙酰膽堿與突觸前膜、后膜上的膽堿能受體結(jié)合，使之激動而產(chǎn)生效應。釋放的乙酰膽堿大部分被神經(jīng)末梢重攝取，另一小部分很快地被乙酰膽堿酯酶水解為膽堿和乙酸而滅活。5膽堿受體分類：乙酰膽堿受體根據(jù)對不同生物堿反應的不同，分為兩類：一類對毒蕈（xùn）堿較為敏感，稱為毒蕈堿乙酰膽堿受體，即M受體；另一類對煙堿較為敏感，稱為煙堿乙酰膽堿受體，即N受體。6已確認M受體有5個亞型。M受體廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，它在調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)系統(tǒng)靶器官的功能中起著關鍵性的作用。7乙酰膽堿受體分型及其性質(zhì)亞型分布生理功能激動劑作用拮抗劑作用MM1神經(jīng)節(jié)、分泌腺體調(diào)節(jié)大腦各種功能，調(diào)節(jié)汗腺、消
4、化腺的分泌治療早老性癡呆癥治療消化道潰瘍M2心肌、平滑肌引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導減慢治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3分泌腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙孿性血管病、手術后腹氣脹、尿潴留治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁等M4分泌腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆癥藥物的開發(fā)治療高血壓N2神經(jīng)骨骼肌接頭松弛骨骼肌8擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物，用于治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性低下引起的疾病?？鼓憠A藥主要為膽堿受體拮抗劑，即和
5、膽堿受體有高度親和力，但是無內(nèi)在活性，從而阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮所造成的疾病。9第一節(jié)擬膽堿藥根據(jù)作用機制不同，擬膽堿藥可分為以下兩種類型:膽堿受體激動劑－直接作用于膽堿受體膽堿酯酶抑制劑－抑制乙酰膽堿的水解10一、膽堿受體激動劑(CholinoreceptorAgonists)11乙酰膽堿對M受體和N受體都有激動作用，但乙酰膽堿本身不能作為藥物。因為（1）乙酰膽堿對所有的膽堿能受體無選擇性，導致產(chǎn)生副作用；（2）乙酰膽堿為季銨化合物，不易通過生物膜，因而生物利用度極低；（3）乙酰膽堿的化學穩(wěn)定性差，在體內(nèi)易被酯酶水解而失活。因此，膽堿受體激
6、動劑多以乙酰膽堿為先導化合物設計開發(fā)出的合成藥物，性質(zhì)較穩(wěn)定，而且對受體有較高的選擇性。12乙酰膽堿分子是由三部分組成：1.乙酰氧基部分2.亞乙基橋部分3.三甲銨基陽離子部分13乙酰膽堿的季銨陽離子與受體的陰離子部位相結(jié)合，羰基碳原子與受體的酯解部位相結(jié)合，這兩個部位對擬膽堿活性有著重要的作用。臨床上使用的通過對乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)改造而得到的膽堿受體激動劑主要有：卡巴膽堿、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿等。141.完全擬膽堿藥完全擬膽堿藥的作用與乙酰膽堿相似，既能作用于M受體，也作用于N受體?？ò湍憠A又名氯化氨甲酰膽堿，M和N膽堿受體作用均很強，對平滑肌作用強。臨床用于降低平滑肌張力，治療青光眼。1
7、52.毒蕈堿樣作用擬膽堿藥——M受體激動劑。除毒蕈堿外，還有氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、氧特莫林（氧化震顫素）和毛果蕓香堿等。它們只有M樣作用而無N樣作用，但對M受體亞型無選擇性作用。16氯貝膽堿為選擇性的M受體激動劑，幾乎沒有N樣作用。對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)幾無影響。臨床主要用于治療手術后腹氣脹、尿潴留以及其它原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。不易被膽堿酯酶水解，作用時間較長。17氯醋甲膽堿是在乙酰膽堿的季銨氮原子的β位引入甲
