藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、附件三藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述生殖毒性研究（Reproductivetoxicitystudy）是藥物非臨床安全性評價的重要內(nèi)容，它與急性毒性、長期毒性、遺傳毒性等毒理學(xué)研究有著密切的聯(lián)系，是藥物進入臨床研究及上市的重要環(huán)節(jié)。擬用于人體的藥物，應(yīng)根據(jù)受試物擬用適應(yīng)癥和作用特點等因素考慮進行生殖毒性試驗。在藥物開發(fā)的過程中，生殖毒性研究的目的是通過動物試驗反映受試物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響，預(yù)測其可能產(chǎn)生的對生殖細胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響，以及對子代胚胎

2、-胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。生殖毒性研究在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險方面發(fā)揮重要作用。本指導(dǎo)原則適用于中藥、天然藥物和化學(xué)藥物的生殖毒性研究。本指導(dǎo)原則重點闡述動物生殖毒性試驗中動物、給藥劑量、給藥方法、試驗方案選擇的基本原則，并介紹一些常用的試驗方案；對所獲得數(shù)據(jù)進行分析及評價要求；以及所涉及的科學(xué)原理與背景。二、基本原則（一）實驗管理藥物的生殖毒性試驗屬于非臨床安全性評價研究，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》的規(guī)定，必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。（二）具體問題具

3、體分析生殖毒性試驗的設(shè)計，應(yīng)在對受試物認(rèn)知的基礎(chǔ)上，遵循“具37體問題具體分析”的原則。應(yīng)根據(jù)受試物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、已有的藥理毒理研究信息、適應(yīng)癥和適用人群特點、臨床用藥方案等選擇合理的試驗方法，設(shè)計適宜的試驗方案，并綜合上述信息對試驗結(jié)果進行全面分析評價。（三）隨機、對照、重復(fù)生殖毒性試驗應(yīng)符合一般動物試驗的基本原則，即隨機、對照和重復(fù)。三、基本內(nèi)容（一）總體考慮1、受試物1.1中藥及天然藥物生殖毒性試驗的受試物應(yīng)能充分代表臨床研究受試物或上市藥品，因此受試物應(yīng)采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的樣品，一般用中

4、試樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如不采用中試樣品，應(yīng)有充分的理由。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明批號、規(guī)格及生產(chǎn)廠家。1.2化學(xué)藥物生殖毒性試驗的受試物應(yīng)采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并附有研制單位的自檢報告。所用輔料、溶媒等應(yīng)標(biāo)明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗要求。2、受試物藥代動力學(xué)研究在開始生殖毒性試驗前，掌握一些受試物藥代動力學(xué)

5、方面的信38息，對于是否應(yīng)進行動物種屬選擇、試驗設(shè)計與給藥方案的調(diào)整等有重要提示作用。這些藥代動力學(xué)信息可能來源于非妊娠或非哺乳期動物。在進行結(jié)果評價時，可能有必要進一步研究妊娠或哺乳期動物的藥代動力學(xué)情況。（注釋1）3、試驗系統(tǒng)3.1實驗動物應(yīng)采用哺乳動物進行生殖毒性試驗。在選擇動物種屬和品系時，應(yīng)考慮動物的背景資料、實用性、與人的相關(guān)性等。應(yīng)從受試物、采用的試驗方案和闡明試驗結(jié)果的角度考慮所選擇動物種屬和品系的優(yōu)缺點（注釋2）。通常應(yīng)采用與其他毒理學(xué)試驗相同的動物種屬和品系，這樣與其他毒理學(xué)試驗結(jié)果具有可比性，并可能避免進

6、行過多的預(yù)試驗。大鼠實用性好、與其他試驗結(jié)果的可比性高并已積累了大量的背景資料，因此可作為生殖毒性試驗首選的嚙齒類動物。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中，一般還需要采用第二種哺乳動物，其中家兔已積累了豐富的背景資料，且容易獲得和實用，因此家兔為優(yōu)先選用的非嚙齒類動物。家兔不適合時，可根據(jù)具體情況，選擇另一種可替代的非嚙齒類動物或第二種嚙齒類動物。通常選用年輕、性成熟的成年動物，雌性動物未經(jīng)產(chǎn)。個體動物初始體重不應(yīng)超出平均體重±20%。動物應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求，來源、品系、遺傳背景清楚，并具有實驗動物質(zhì)量合格證。3.2其他試驗

7、系統(tǒng)其他試驗系統(tǒng)指哺乳動物或非哺乳動物的細胞、組織、器官，體外或體內(nèi)培養(yǎng)體。這些系統(tǒng)的試驗結(jié)果有助于作用機理的分析，39但它們?nèi)狈Πl(fā)育過程的復(fù)雜性以及母體與生長機體（胚胎）間動態(tài)的相互變化。這些系統(tǒng)不能明確排除某一作用，也不能對其危險性/暴露情況進行推測。這些試驗系統(tǒng)尚不能替代目前生殖毒性試驗常用的整體動物（注釋3）。4、給藥4.1劑量選擇4.1.1中藥及天然藥物可根據(jù)已有的研究資料（藥理、急性毒性和長期毒性、藥代動力學(xué)研究）或預(yù)試驗以及受試物的理化性質(zhì)和給藥途徑來進行劑量設(shè)計。為觀察量效關(guān)系，至少應(yīng)設(shè)三個劑量組，必要時可增加

8、劑量組。高劑量應(yīng)出現(xiàn)一些輕微的母體毒性反應(yīng)，或為最大給藥量/最大耐受量。低劑量應(yīng)為生殖毒性方面的“未觀察到不良反應(yīng)的劑量水平（NOAEL）”。4.1.2化學(xué)藥物可根據(jù)已有的研究資料（藥理、急性毒性和長期毒性、藥代動力學(xué)研究）或預(yù)試驗以及受試物的理化性質(zhì)和給藥途徑來選擇高劑量，