噻吩諾啡在人_比格犬和大鼠的肝微粒體中體外代謝比較

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1、·98·藥學學報ActaPharmaceuticaSinica2010,45(1):98?103噻吩諾啡在人、比格犬和大鼠的肝微粒體中體外代謝比較*鄧婧婷,莊笑梅,李樺(軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所,北京100850)摘要:采用體外肝微粒體孵育體系,研究噻吩諾啡在大鼠、比格犬和人肝微粒體中酶代謝動力學及代謝產物差異。通過對噻吩諾啡濃度、微粒體蛋白含量和孵育時間等條件的考察優(yōu)化噻吩諾啡與肝微粒體的反應體系;應用LC-MS/MS定量檢測孵育體系中的噻吩諾啡及代謝產物,分析比較噻吩諾啡在3種肝微粒體中代謝產物種類和生成量的差異,計算

2、并比較相應的動力學參數(shù)。噻吩諾啡在人肝微粒體中代謝轉化最慢,其相應的動力學參數(shù)?1?1?1Km=(4.00±0.59)μmol·L、Vmax=(0.21±0.06)μmol·L·min、T1/2=(223±6.10)min、CLint=(117±3.19)?1?1mL·min·kg;比格犬和大鼠肝微粒體中相應的參數(shù)Km、Vmax、T1/2和CLint分別為(3.57±0.69)和(3.28±0.50)?1?1?1μmol·L、(0.18±0.04)和(0.14±0.04)μmol·L·min、(244±1.21)和(70.7±

3、1.05)min、(213±1.06)和?1?1(527±7.79)mL·min·kg。在3個種屬肝微粒體中均觀察到噻吩諾啡的6個I相代謝產物,但6個產物的相對生成百分比在不同種屬肝微粒體中有一定差異。實驗結果表明,噻吩諾啡在體外人、比格犬和大鼠肝微粒體中主要的I相代謝途徑相同,但是代謝產物的生成量及噻吩諾啡的代謝動力學性質存在著一定的差異。關鍵詞:噻吩諾啡;肝微粒體;種屬差異;代謝產物;LC-MS/MS;細胞色素P450中圖分類號:R969.1文獻標識碼:A文章編號:0513-4870(2010)01-0098-06Invi

4、trocomparisonofthienorphinemetabolisminlivermicrosomesofhuman,Beagledogandrat*DENGJing-ting,ZHUANGXiao-mei,LIHua(InstituteofPharmacologyandToxicology,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China)Abstract:Theinter-speciesdifferencesofthienorphinemetabolismwer

5、einvestigatedinhuman,Beagledogandratlivermicrosomes,bycomparingenzymekineticsoftheparentdrugandtheformationofitsmajormetabolites.Theincubationsystemsofthienorphinewithlivermicrosomesofthethreespecieswereoptimizedintermsofthienorphineconcentration,microsomalproteinco

6、ntentandincubationtime.TheconcentrationsofthienorphineanditsmetabolitesinincubatesweremeasuredbyaLC-MS/MSmethod.Thebiotransformationofthienorphinebyhumanlivermicrosomeswasthelowestamongthethreespecies.TheKm,Vmax,CLintand?1T1/2ofthienorphineobtainedfromhumanlivermicr

7、osomeswere(4.00±0.59)μmol·L,(0.21±0.06)?1?1?1?1μmol·L·min,(117±3.19)mL·min·kgand(223±6.10)min,respectively.Thecorrespondingkinetic?1parametersfordogandratlivermicrosomeswere(3.57±0.69)and(3.28±0.50)μmol·L,(0.18±0.04)and?1?1?1?1(0.14±0.04)μmol·L·min,(213±1.06)and(527

8、±7.79)mL·min·kg,(244±1.21)and(70.7±1.05)min,respectively.AtotalofsixphaseImetaboliteswereobservedinlivermicrosomes,includingoneN-dealkylat