他汀類藥物的介紹

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1、他汀類藥物的介紹他汀類（statins）藥物是肝臟合成膽固醇的限速酶——羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，不僅能有效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白—膽固醇（LDL-C），還能輕度降低甘油三酯（TG）和輕度升高高密度脂蛋白—膽固醇（HDL-C），為當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物。當(dāng)前用于臨床的他汀類藥物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀等。一、他汀類藥物的藥理作用1．他汀類藥物的調(diào)脂作用（1）作用機(jī)制：他汀類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的開(kāi)放酸部分與HMG-CoA極為相似，因而對(duì)膽固醇生物合成的限

2、速酶——HMG-CoA還原酶有特異的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而抑制體內(nèi)膽固醇的合成，起到調(diào)脂的作用。（2）調(diào)脂療效：美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）ATP公布的數(shù)據(jù)顯示，他汀類藥物能使TC下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。2．他汀類藥物的非調(diào)脂作用（1）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善內(nèi)皮細(xì)胞功能作用（4）抗炎癥作用（5）抗骨質(zhì)疏松作用（6）抗腫瘤作用（7）預(yù)防癡呆二、他汀類藥物的不良反應(yīng)1．一般不良反應(yīng)消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、腹瀉、腹痛、消化不良、ALT或AST升

3、高。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：失眠、頭痛、視覺(jué)障礙、眩暈、外周神經(jīng)病變等。2．肌肉毒性臨床表現(xiàn)：肌痛、肌無(wú)力、嚴(yán)重者引起橫紋肌溶解。他汀類藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的耐受性良好，在已有報(bào)道的嚴(yán)重肌肉不良反應(yīng)中，有相當(dāng)比例與他汀類藥物和其它藥物的聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，他汀類藥物單藥治療引起肌病的發(fā)生率很低，大約是千分之一，而且與劑量相關(guān)。臨床報(bào)道，補(bǔ)充輔酶Q10可以改善肌病癥狀。3．肝毒性所有他汀類藥物都產(chǎn)生肝毒性，其發(fā)生率1%，且呈劑量依賴性。4．其他不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)，脫發(fā)，皮膚瘙癢，白內(nèi)障，男性性欲喪失、勃起障礙等。三、他汀類藥物的比較與評(píng)價(jià)1．藥代

4、動(dòng)力學(xué)、劑量和用法（1）藥代動(dòng)力學(xué)所有的他汀類藥物口服均能迅速吸收，4h內(nèi)血藥濃度可達(dá)峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。表1已面市的他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性總覽參數(shù)洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀羅蘇伐他汀Tmax(h)2～40.9～1.61.3～2.40.5～12～33Cmax(ng/ml)10～2045～5510～3444827～6637生物利用度(％)518519～291220親脂性是否是是是否血漿蛋白結(jié)合率(％)＞9543～5594～98＞9980～9088代謝途徑CYP3A4硫酸酯化CYP3A4CYP

5、2C9CYP3A4CYP2C9,CYP2C19代謝產(chǎn)物活性有無(wú)有(次要)無(wú)有有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物是未知是否是是t1/2(h)2.91.3～2.82～30.5～2.315～3020.8尿液排泄比例(％)1020136210糞便排泄比例(％)837158907090（2）劑量和用法現(xiàn)有他汀類藥物只能口服，每日服1～2次，如服用1次，最好在晚間睡前服用，因?yàn)轶w內(nèi)膽固醇的合成高峰在夜間。表2臨床常用的他汀類藥物劑量藥物FDA推薦的用量LDL-C通常降低的數(shù)值(％)洛伐他汀開(kāi)始劑量20mg,qd25～30最大劑量80mg,qd35～40普伐他汀開(kāi)

6、始劑量20mg,qd25～30最大劑量40mg,qd30～35辛伐他汀開(kāi)始劑量20mg,qd35～40最大劑量80mg,qd45～50氟伐他汀開(kāi)始劑量20mg,qd20～25最大劑量40mg,qd30～35阿托伐他汀開(kāi)始劑量10mg,qd35～40最大劑量80mg,qd50～601．代謝方式及藥物相互作用（1）代謝方式多數(shù)他汀類藥物通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P-450同功酶（CYP）進(jìn)行代謝。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是通過(guò)CYP3A4系統(tǒng)進(jìn)行代謝，氟伐他汀主要通過(guò)CYP2C9系統(tǒng)進(jìn)行代謝，普伐他汀不經(jīng)過(guò)CYP進(jìn)行代謝，而是在肝細(xì)胞漿內(nèi)

7、經(jīng)硫酸酯化代謝。（2）藥物相互作用他汀類藥物代謝主要由CYP酶系統(tǒng)催化，因此可能影響到CYP酶活性的藥物，包括酶的共同底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑，均會(huì)和他汀類藥物在代謝過(guò)程中發(fā)生相互作用。表3可能會(huì)增加他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)危險(xiǎn)性的CYP3A4底物/抑制劑類別主要藥物免疫抑制劑環(huán)孢素,他克莫司大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素,克拉霉素,紅霉素吡咯類抗真菌藥伊曲康唑,酮康唑鈣拮抗劑米貝地爾,地爾硫卓,維拉帕米蛋白酶抑制劑安普那韋,茚地那韋,奈非那韋,利托那韋,沙奎那韋抗抑郁藥奈法唑酮勃起功能障礙治療藥西地那非抗凝抗栓藥華法林H2受體阻斷劑西咪替丁上表列

8、出的CYP3A4底物或抑制劑，均可能會(huì)上調(diào)他汀類藥物的濃度，增加他汀類藥物導(dǎo)致肌病或橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性。CYP3A4酶誘導(dǎo)劑包括苯妥因鈉、笨巴比妥和利福平等，這類藥物可增加他汀類藥物在肝臟的代謝而使血藥濃度下調(diào)。影響CYP2C9的藥物有華法林、雙氯