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1、第五代頭孢菌素——頭孢洛林酯Ceftarolinefosamil背景耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見的革蘭氏陰性菌感染2010年10月29日美國FDA批準五代頭孢——頭孢洛林酯結(jié)構(gòu)通過硫原子與3位連接的1,3-噻唑環(huán)，該基團在其發(fā)揮抗MRSA活性時起關(guān)鍵作用7位酰胺側(cè)鏈末端連接的磷?；摶鶊F增加了其前藥的水溶性五代頭孢對比頭孢菌素第一代第二代第三代第四代第五代抗菌譜對G+比二三代強，對G-差對G+較一代低，對G-明顯增強，部分對厭氧菌有高效對G+較一二代低，對G-、厭氧菌、綠膿桿
2、菌作用較強，對一二代的耐藥株有作用對G+優(yōu)于三代，對G-、厭氧菌、綠膿桿菌有強效，對三代的耐藥株有作用對G+強于前四代，尤其是MRSA最為有效，對G-與四代類似。對耐藥株有效。對β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力差較穩(wěn)定穩(wěn)定高很高腎毒性有腎毒性腎毒性有所降低無腎毒性無腎毒性無腎毒性代表藥物頭孢氨芐、頭孢拉定頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢噻林、頭孢特倫、頭孢匹羅、頭孢唑蘭頭孢洛林頭孢洛林酯Ceftarolinefosamil藥物的研發(fā)藥物的合成構(gòu)效關(guān)系藥理作用藥代動力學12345耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是對
3、一線抗生素普遍耐藥的一類金黃色葡萄球菌，在日本，MRSA引起的感染在金葡菌感染中占據(jù)了35%；在美國，該比例為64.4%；在中國，該比例為76.3%。治療藥物：萬古霉素1997年，日本首次發(fā)現(xiàn)了萬古霉素中度耐藥金葡菌（VICA）感染患者，隨后在美國、法國、韓國、英國和比利時等國家陸續(xù)報道，到2007年僅美國已證實的VISA感染病例16例；2002年6月在美國密西根州檢獲第一株VRSA；至2009年末，共檢獲11株VRSA，其中9株在美國發(fā)現(xiàn)，其余兩株分別在印度和伊朗發(fā)現(xiàn)。頭孢唑蘭R1QS.a.MR
4、SA1MRSA2MRSA3E.c.E.cl.S.m.P.v.P.a.1P.a.2MOMN0.78550100>1000.10.20.20.391.5625HN0.393.1312.5500.780.781.563.131.5625HCH0.212.5501000.20.780.390.7850>100MeN0.7825251000.050.10.10.21.566.25S.a.,Staphylococcusaureus308A-1;MRSA1,S.aureusJ-108;MRSA2,S.aureu
5、sN133;MRSA3,S.aureusOFU4;E.c,EscherichiacoliNIHJJC-2;E.cl.,EnterobactercloacaeCS4495;S.m.,SerratiamarcescensIFO12648;P.v.,ProteusvulgarisIFO3988;P.a.1,PseudomonasaeruginosaP9;P.a.2,P.aeruginosaU31.-NH2脂溶性基團含硫碳鏈，不飽和碳鏈當X的長度超過五個原子時，抗菌活性降低；E型結(jié)構(gòu)比Z型結(jié)構(gòu)活性更高。再
6、次進行修飾-CH2F不足：水溶性差！解決方法1.改變3位藥效基團2.支撐前藥改變藥效基團修飾成前藥：磷?；?；磺基化不足：穩(wěn)定性差！解決策略1.優(yōu)化間隔基團2.優(yōu)化肟基取代基含硫芳雜環(huán)再次進行優(yōu)化-CH2CH3Ceftaroline頭孢洛林磷?；疌eftarolinefosamil頭孢洛林酯頭孢洛林酯Ceftarolinefosamil藥物的研發(fā)藥物的合成構(gòu)效關(guān)系藥理作用藥代動力學12345好的離去基團保護基-OMs，-OTf-PMB保護基-COOEt,-COBn頭孢洛林酯Ceftarolinefo
7、samil藥物的研發(fā)藥物的合成構(gòu)效關(guān)系藥理作用藥代動力學12345根據(jù)上圖來進行化學結(jié)構(gòu)修飾，觀察不同的頭孢類,不同的結(jié)構(gòu)來代替在7位側(cè)鏈的酰氨基和頭孢烯環(huán)等活性位點所引起的活性的改變。由于提高衍生物的脂溶性可以提高其對MRSA的抗菌活性，因此通過在衍生物的肟基上引入不同的基團來生成脂溶性的亞氨基。通過測定這些衍生物的MIC值，發(fā)現(xiàn)平面結(jié)構(gòu)的基團比立體結(jié)構(gòu)基團對G-菌的作用強，但由于體積較大的烷基無法滲入G-菌的外膜，故對G-菌的作用弱。當為以下結(jié)構(gòu)時，抗菌效果最好。在7位酰基碳位置的側(cè)鏈包括烷氧
8、基亞胺基團在體外有對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抗性。通過對C-3位置上的側(cè)鏈進行修飾，發(fā)現(xiàn)當側(cè)鏈中含有硫原子時，抗菌活性有所提高，但當側(cè)鏈長度超過5個原子時，活性開始下降。其中活性很強的2-硫代乙烯基在水中的穩(wěn)定性差，因此綜合考慮穩(wěn)定性和抗菌活性的情況下，在C-3側(cè)鏈的位置包含一個2-硫代咪唑間隔鏈，可以優(yōu)化其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抗性同時保證穩(wěn)定性。在C-3側(cè)鏈的位置包含一個2-硫代咪唑間隔鏈肟基在第三代和第四代組的頭孢菌素類抗生素中的頭孢洛林和頭孢托羅酯中被保存下來，通過
