胡曉-開題報(bào)告

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1、研究生學(xué)位論文開題報(bào)告報(bào)告題目三唑醇對映體對麗斑麻蜥HPG軸內(nèi)分泌干擾效應(yīng)及代謝差異性研究學(xué)生姓名胡曉學(xué)號201628004237053指導(dǎo)教師王會(huì)利職稱副研究員學(xué)位類別理學(xué)碩士學(xué)科專業(yè)環(huán)境科學(xué)研究方向環(huán)境毒理學(xué)研究所（院系）生態(tài)環(huán)境研究中心填表日期2017年12月4日中國科學(xué)院大學(xué)制1、選題的背景及意義農(nóng)藥是全世界使用量最大、使用范圍最廣的化學(xué)品之一，農(nóng)藥的大量施用對陸地環(huán)境中大量非靶標(biāo)生物具有潛在的毒性作用，其中內(nèi)分泌干擾效應(yīng)被認(rèn)為是最常見的毒理學(xué)效應(yīng)之一。而且由于化合物結(jié)構(gòu)、噴灑時(shí)間、地域、殘留穩(wěn)定性、暴露方式等方面的差異，不同種類的農(nóng)藥對不同生物的毒性作用機(jī)理往往具有

2、很大的差異。爬行動(dòng)物在生態(tài)系統(tǒng)中占據(jù)著重要地位，主要包括蜥蜴、蛇類、鱷類等動(dòng)物，由于爬行動(dòng)物大多生活在土壤中，其生活習(xí)性決定了它們與其他動(dòng)物相比更高的暴露量。有研究表明農(nóng)藥的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)是爬行動(dòng)物種群密度下降的一個(gè)重要原因。因此研究農(nóng)藥對爬行動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用，尤其是生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用，有望揭示爬行動(dòng)物種群密度下降的可能原因，對防止或減緩該類物種種群數(shù)量減少具有重要意義。2、國內(nèi)外本學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢爬行動(dòng)物是生態(tài)系統(tǒng)中重要的一環(huán)，占到脊椎動(dòng)物物種總數(shù)的28%，其中蜥蜴是爬行動(dòng)物中物種數(shù)最多的一類。近年來，蜥蜴的物種數(shù)量出現(xiàn)了明顯的下降，有28%的蜥蜴物種

3、被國際自然保護(hù)聯(lián)盟列為極危、瀕?；蛘咭孜Ｎ锓N1。農(nóng)藥是世界上使用量最多的化學(xué)品，是陸地環(huán)境中主要的污染物之一。由于爬行動(dòng)物的獨(dú)特的生活習(xí)性，它們可能通過多種途徑與土壤、水中的殘留農(nóng)藥接觸，有研究表明多種具有內(nèi)分泌干擾作用的農(nóng)藥是導(dǎo)致爬行動(dòng)物物種數(shù)下降的重要原因2。但是目前關(guān)于農(nóng)藥對爬行動(dòng)物的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)方面的研究很好，其相關(guān)作用機(jī)理方面的報(bào)道更是未知。因此研究農(nóng)藥對爬行動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用，尤其是對其生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾效應(yīng)，有望揭示爬行動(dòng)物種群密度下降的可能原因，對防止或減緩該類物種種群數(shù)量的減少具有一定意義。麗斑麻蜥（Eremiasargus）是我國長江以北最常見的

4、一種小型蜥蜴，其從形態(tài)、兩性特征、養(yǎng)殖及繁殖條件等方面基本滿足美國化學(xué)理事會(huì)對爬行動(dòng)物模式生物的描述。我國學(xué)者對麗斑麻蜥的生活習(xí)性、行為及遺傳背景等進(jìn)行過較為詳細(xì)的報(bào)道，為開展其生態(tài)毒理學(xué)研究提供了基礎(chǔ)資料。我們實(shí)驗(yàn)室已成功實(shí)現(xiàn)了麗斑麻蜥的實(shí)驗(yàn)室養(yǎng)殖，熟悉其生活習(xí)性，并進(jìn)行了初步的生物學(xué)背景研究，摸索了幾種不同的暴露方法和暴露途徑，掌握了麗斑麻蜥的繁殖、解剖、組織電鏡觀察及激素測定等技術(shù)，為建立蜥蜴作為模式生物開展爬行動(dòng)物的生態(tài)毒理學(xué)研究奠定了一定的基礎(chǔ)。三唑類殺菌劑是世界上使用最廣泛的農(nóng)藥之一3，三唑類殺菌劑對真菌具有相同的作用機(jī)制，即通過抑制羊毛甾醇14α-脫甲基酶（CY

5、P51）從而抑制真菌麥角甾醇的生物合成。脊椎動(dòng)物體內(nèi)膽固醇的合成途徑跟真菌麥角甾醇的生物合成過程非常類似，其合成過程中也需要CYP51的催化，因此膽固醇的合成很可能會(huì)受到三唑類殺菌劑的抑第1頁，共1頁制。此外，研究發(fā)現(xiàn)包括性激素合成過程中催化雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素的CYP19（芳香化酶）4,5。而且有研究發(fā)現(xiàn)一些三唑類殺菌劑具有雄激素效應(yīng)6。目前所使用的三唑類農(nóng)藥大多為手性農(nóng)藥，且均以外消旋體的形式在生產(chǎn)、銷售、施用并排放到環(huán)境中。由于化合物手性中心的存在和生物體自身的手性特征，造成化合物對映體間在活性、毒性、毒理等指標(biāo)上差異很大，而且結(jié)構(gòu)上的微小改變即可引起其活性和毒性效應(yīng)的不

6、同7。三唑醇屬于三唑類殺菌劑，是世界上使用最廣泛的農(nóng)藥之一。大量研究結(jié)果表明，手性物質(zhì)進(jìn)入生態(tài)環(huán)境被生物攝取后，其各個(gè)對映體在體內(nèi)的活性、代謝等一系列涉及生命活動(dòng)的過程往往存在對映體選擇性，它們潛在的生物效應(yīng)如毒性、致癌性、致突變性和致內(nèi)分泌紊亂性等也大都具有對映體選擇性。因此手性農(nóng)藥對映體的選擇性行為研究成為當(dāng)前環(huán)境科學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。大量研究表明，三唑類殺菌劑能夠?qū)Σ溉閯?dòng)物、魚類、鳥類等多種生物的下丘腦-5,8,9垂體-性腺軸產(chǎn)生毒性。大多數(shù)三唑類殺菌劑都存在一個(gè)相同的毒性機(jī)制，即抑制5雌雄激素合成過程中CYP19和CYP51的活性。有人用三唑醇外消旋體暴露于斑馬魚后10

7、發(fā)現(xiàn)它能夠造成斑馬魚體內(nèi)活性氧上升、卵質(zhì)量下降等毒性，但是目前還沒有關(guān)于三唑醇對映體對麗斑麻蜥性腺軸內(nèi)分泌干擾方面的研究。而相關(guān)研究顯示，三唑醇四種對11,12映體之間的毒性差異很大。最近有研究發(fā)現(xiàn)，抑霉唑和戊唑醇兩種物質(zhì)能夠抑制性13腺中的支持細(xì)胞合成前列腺素D2，由于結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上的相似性，我們推測三唑醇也可能通過抑制前列腺素D2的合成干擾性腺軸。除了內(nèi)分泌干擾效應(yīng)，大量研究發(fā)現(xiàn)三唑類物質(zhì)能夠造成肝組織損傷，引起肝內(nèi)多14,15種代謝酶表達(dá)量變化。有研究發(fā)現(xiàn)三唑醇是另一種三唑類殺菌劑，三唑酮在多種生1