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1、生物化學(xué)與分子生物學(xué)第十一章非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝MetabolismoftheNonnutritiveSubstance第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation一、體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)＊生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象＊生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。＊生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(
2、detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外?！蔚纳镛D(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)概述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。酶類輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第一相反應(yīng)氧化酶類單加氧酶系NADPH+H+、O2、細(xì)胞色素P450內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+胞液或線粒體還原酶類硝基還原酶NADH+H
3、+或NADPH+H+內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶氮還原酶NADH+H+或NADPH+H+內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解酶類胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第二相反應(yīng)葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性葡糖醛酸（UDPGA）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶活性硫酸（PAPS）胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽（GSH）胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰CoA胞液?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類（一）氧化反應(yīng)是最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+?ROH+NADP++H2O1.
4、加單氧酶是氧化非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶?；咎攸c(diǎn)：產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對(duì)氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細(xì)胞P450分為5個(gè)家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%?60%，又可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。對(duì)異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1
5、的含量最多。黃曲霉素是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子——黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變。黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結(jié)合產(chǎn)物2.單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類存在部位：線粒體內(nèi)催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛目錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛3.醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸存在部位：胞液中催化的反應(yīng)：CH3CHO+NAD++H2O???CH3
6、COOH+NADH+H+醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+???CH3CHO+NADH+H+ADH是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速等反應(yīng)的重要原因。長(zhǎng)期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動(dòng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1
7、不但在氧化乙醇時(shí)消耗ADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和肝損傷。ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對(duì)乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無(wú)有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase):硝基苯亞硝基苯氨基苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類偶氮還原酶(azoreductase):甲基紅鄰氨基苯甲
