藥理學(xué) 藥動(dòng)學(xué)

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1、第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)chapter3Pharmacokinetics藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）概念：研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。前者主要以文字和圖表定性地描述藥物在體內(nèi)的變化過程；后者主要以數(shù)學(xué)模型與公式定量地描述藥物隨時(shí)間改變的變化過程。藥物的體內(nèi)過程：指藥物經(jīng)過給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體的過程。包括ADME四個(gè)連續(xù)過程：轉(zhuǎn)運(yùn)：吸收A、分布D、排泄E?位置變化轉(zhuǎn)化：代謝M?結(jié)構(gòu)變化藥物要從給藥部位到達(dá)作用部位并引起藥物效應(yīng)，必須首先通過細(xì)胞膜。第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程細(xì)胞膜是一種流動(dòng)性結(jié)構(gòu)，主要由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成，

2、以脂質(zhì)雙分子層為支架，蛋白質(zhì)鑲嵌在其中。由于脂與脂相融，脂溶性藥物較容易通過。部分蛋白質(zhì)構(gòu)成了貫穿膜內(nèi)外的孔道和載體，故水和某些非脂溶性小分子藥物也能通過。一、藥物的（跨膜）轉(zhuǎn)運(yùn)（一）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)⑴簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散）⑵濾過（膜孔擴(kuò)散、水溶性擴(kuò)散）2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)3、其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的作用力來源于膜兩側(cè)的藥物的濃度差勢(shì)能，勢(shì)能越大轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力越大，也稱為“順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)”或“下山轉(zhuǎn)運(yùn)”，大多數(shù)脂溶性藥物屬于此種轉(zhuǎn)運(yùn)方式。特點(diǎn)①不需要載體；②不消耗能量（ATP）；③無飽和現(xiàn)象

3、；④不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；⑤當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物在膜兩側(cè)的濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。⑴濾過（filtration)：即膜孔擴(kuò)散。直徑小于膜孔的水溶性藥物借助于膜兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓差，經(jīng)過水性通道被從高壓一側(cè)帶到低壓一側(cè)的過程。如某些藥物從腎小球?yàn)V過。但分子量大于100-200的藥物不能通過。⑵簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion,）也叫脂溶性擴(kuò)散。藥物分子以其脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順著濃度差通過細(xì)胞膜的方式。是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)最主要的方式。如A、D。水分子運(yùn)動(dòng)方向藥物分子運(yùn)動(dòng)方向影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素①膜面積(小腸、肺泡）②膜兩側(cè)濃度梯度差（吸

4、收、分布）③藥物的溶解性:指藥物具有的脂溶性和水溶性(如硫噴妥、氨基糖苷)，脂溶性高的易擴(kuò)散④藥物的解離性解離性和離子障（iontrapping)現(xiàn)象解離性：是指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型。其中非離子型分子可以自由跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。離子障：離子型分子帶正、負(fù)電荷，若無相關(guān)載體或通道則不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)，形成離子障現(xiàn)象。臨床應(yīng)用的藥物多為弱酸或弱堿電解質(zhì)，在pH不同的溶液中，解離狀態(tài)不同。根據(jù)Handerson-Hasselbalch公式可計(jì)算解離藥物所占的比例，即“解離度”。Handerson-Hasselbalch公式+[H+][

5、B]弱酸藥+[H+][B]Handerson-Hasselbalch公式弱堿藥pKa顯然，無論弱酸還是弱堿藥，當(dāng)pH-pKa=0時(shí)，[離子型]/[分子型]=1，即某藥的pKa為該藥50%解離時(shí)，所在溶液的pH值。pKa由藥物的理化性質(zhì)決定，其大小有時(shí)與藥物本身屬于弱酸還是弱堿無關(guān)（本身容易解離出H+成為弱酸藥，本身容易俘獲H+使溶液中OH-增多即成為弱堿藥）。如弱酸藥對(duì)乙酰氨基酚pKa為9.5，弱堿藥地西泮pKa為3.3。（1）當(dāng)pH－pKa=0時(shí)，[A－]/[HA]=1/1[A－]%=[1/（1+1）]×100%=50%（2）當(dāng)pH－pKa=1時(shí)，[A－

6、]/[HA]=10/1[A－]%=[10/（10+1）]×100%=90.9%（3）當(dāng)pH－pKa=2時(shí)，[A－]/[HA]=100/1[A－]%=[100/（100+1）]×100%=99%（4）當(dāng)pH－pKa=－1時(shí)，[A－]/[HA]=1/10[A－]%=[1/（10+1）]×100%=9%計(jì)算題：以弱酸性藥物為例計(jì)算解離度[A－]/[HA]=10PH－pKa解離度[A－]％＝[A－]／（[A－]＋[HA]）％問題1：已知弱酸藥丙磺舒pKa=3.4，在pH為1.4的胃液中解離度為多少？在pH為7.4的血液中解離度為多少？是否容易從胃吸收？[A－]/[

7、HA]=10PH－pKa解離度[A－]％＝[A－]／（[A－]＋[HA]）％應(yīng)用：堿化、酸化體液和尿液通過用藥可輕微改變pH，如應(yīng)用碳酸氫鈉可堿化，而用氯化銨可酸化體液和尿液，應(yīng)用此原理可使藥物吸收或排泄的速度改變，對(duì)提高藥物的吸收或促進(jìn)中毒物質(zhì)的排泄有臨床意義。弱酸性藥物在pH低的溶液中解離度小，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在酸性胃液中吸收較快；如用藥堿化尿液使pH變大，則弱酸藥的解離度增大而減少原形排泄的藥物在腎小管中的重吸收，促進(jìn)藥物從體內(nèi)排泄。如極弱的酸性或堿性藥物在生理PH范圍內(nèi)基本上都是非解離的，擴(kuò)散速度快，PH變化對(duì)它們擴(kuò)散的影響不大。而強(qiáng)酸及強(qiáng)堿性藥物在

8、生理PH范圍內(nèi)基本都是解離的，故其不易擴(kuò)散，PH變化對(duì)其影響也不大