肺癌、肝癌的靶向治療藥物

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1、最新的抽樣數(shù)據(jù)調(diào)查，國(guó)家惡性腫瘤發(fā)病率接近300/10萬(wàn)，隨著國(guó)內(nèi)工業(yè)化發(fā)展、環(huán)境污染，生活方式的改變，幾十年間國(guó)內(nèi)腫瘤發(fā)病率持續(xù)上升，肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、乳腺癌等高發(fā)惡性腫瘤威脅著人類(lèi)的健康，對(duì)經(jīng)濟(jì)及社會(huì)造成巨大的影響。從1971年美國(guó)前總統(tǒng)尼克松在國(guó)情咨文中建議深入研究腫瘤的治療以來(lái)，全世界已經(jīng)投入腫瘤研究的總經(jīng)費(fèi)超過(guò)2000億美元，發(fā)表論文超過(guò)200萬(wàn)篇。正如1976年諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者HerolVarmus所說(shuō)：“30年內(nèi)，人類(lèi)已從幾乎對(duì)腫瘤成因全然無(wú)知到積累了大量知識(shí)?！蔽覈?guó)腫瘤界權(quán)威孫燕院士指出，近幾年腫瘤治療臨床的最大亮點(diǎn)個(gè)體化治療的

2、崛起，比如乳腺癌的曲妥珠單抗、帕托珠單抗、結(jié)直腸癌的帕尼單抗，黑色素瘤的Ipilimumab，小分子激酶抑制劑等。自1997年首個(gè)靶向治療藥物獲美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市以來(lái)，其已經(jīng)迅速發(fā)展已成為應(yīng)用于多種腫瘤治療的新武器。本文在2013個(gè)體化用藥前沿研討會(huì)即將召開(kāi)之際，引用腫瘤界知名教授的最新成果及觀點(diǎn)對(duì)我國(guó)多發(fā)性腫瘤分子靶向治療進(jìn)展進(jìn)行回顧及小結(jié)。肝癌多分子通路異常，艱難中突破，肝癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)分子機(jī)制理解將促進(jìn)肝癌臨床治療發(fā)展及進(jìn)步，建議重視早期診斷。肝癌分子通路研究在2000年后取得較大進(jìn)展。研究結(jié)果提示，肝癌發(fā)生與多種通路異常

3、相關(guān)，即肝癌存在很多不同的基因型。這些結(jié)果解釋了為何針對(duì)肝癌的分子靶向藥物研發(fā)十分困難，但也為研究者提供了潛在的可探索治療靶點(diǎn)。突破點(diǎn)來(lái)自索拉非尼，其在大規(guī)模研究中顯示可延長(zhǎng)不可手術(shù)晚期肝細(xì)胞癌患者的生存期，于2007年獲得FDA批準(zhǔn)，作為肝癌的首個(gè)靶向治療藥物，很快成為標(biāo)準(zhǔn)治療。????在研的肝癌靶向治療藥物也在尋找更多治療證據(jù)，在研小分子靶向藥物安卓健（Antroquinonol）,以其良好的安全性及有效性得到業(yè)界關(guān)注。我國(guó)自主研制的美妥昔單抗也給肝癌靶向治療帶來(lái)了新選擇。肺癌從EGFR到VEGF、ALK基因，關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，引領(lǐng)靶向治療。1987

4、年，研究者首次證實(shí)腫瘤細(xì)胞上的受體——表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)和擴(kuò)散中發(fā)揮重要作用。短短6年之后，首個(gè)靶向EGFR的非小細(xì)胞肺癌治療藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼獲FDA批準(zhǔn)，次年同類(lèi)藥物厄洛替尼獲批。在我國(guó)，自主研發(fā)的?？颂婺嵊?011年用于臨床。以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為靶點(diǎn)的貝伐珠單抗于2006年獲FDA批準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合，作為不可手術(shù)的非鱗癌、已發(fā)生肺內(nèi)或肺外播散，或已復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌的初始治療。2011年，靶向間變性淋巴瘤激酶（ALK）通路藥物克唑替尼（crizotinib）獲準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性晚

5、期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。吳一龍教授最早提出了中國(guó)肺癌患者的基因變異特點(diǎn)，最早和國(guó)際同行聯(lián)合開(kāi)展臨床研究，吳一龍教授2013BestofASCO會(huì)議上接受媒體采訪時(shí)指出：肺癌個(gè)體化治療中其中一個(gè)很重要的進(jìn)展就是發(fā)現(xiàn)特異性靶點(diǎn)，根據(jù)這些特異性靶點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性治療。其中，最成功的例子之一為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變。但現(xiàn)在中國(guó)EGFR突變檢測(cè)并不十分受關(guān)注，近期進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示一線治療中能夠接受EGF突變檢測(cè)的患者僅占50%，二線治療中檢測(cè)率更低（指南也并未推薦）。造成這種情況的原因在于EGFR突變的檢測(cè)并非是伴隨著相關(guān)藥物的問(wèn)世而同時(shí)產(chǎn)生的，

6、而是在藥物使用過(guò)程中才發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變，后來(lái)才補(bǔ)充進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)，這導(dǎo)致很多已經(jīng)養(yǎng)成習(xí)慣的醫(yī)生不愿進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。此外，過(guò)去找到一些臨床規(guī)律，比如不吸煙的女性腺癌突變率較高，因此也有很多醫(yī)生愿意根據(jù)這個(gè)特點(diǎn)來(lái)選擇患者的治療方法。從目前的觀點(diǎn)來(lái)看，利用臨床特點(diǎn)來(lái)選擇患者的方法其實(shí)對(duì)患者是不利的。如果醫(yī)生選擇不吸煙女性腺癌患者使用靶向藥物，有60%的幾率可能選對(duì)了藥物，40%的幾率選擇錯(cuò)誤。目前這個(gè)檢測(cè)并非高不可攀，很多醫(yī)院的病理科利用試劑盒就可以很容易檢測(cè)。而對(duì)于沒(méi)有EGFR突變的患者，如果使用針對(duì)EGFR突變的藥物，不僅沒(méi)有益處，反而

7、有害。因此，吳一龍主張盡量使用EGFR突變檢測(cè)，而避免利用臨床特點(diǎn)來(lái)進(jìn)行選擇患者。在2013年11月27-28日上海召開(kāi)的個(gè)體化用藥前沿研討會(huì)上，陸舜教授將詳細(xì)報(bào)告“肺癌驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的肺癌個(gè)體化治療”，隨著肺癌驅(qū)動(dòng)基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進(jìn)展。根據(jù)分子標(biāo)志篩選特定的疾病人群，應(yīng)用阻斷此標(biāo)志的化合物來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)已成為治療肺癌的新思路?，F(xiàn)在處于肺癌靶標(biāo)檢測(cè)和靶向治療如火如荼的時(shí)代，通過(guò)開(kāi)發(fā)靶向癌癥特異突變基因的藥物，近年來(lái)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的診斷和治療發(fā)生了重大的變革。目前已知的具有顯著分子特征的標(biāo)志有表皮生長(zhǎng)因子受體（EG

8、FR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變和ROS1突變等。然而，在許多肺癌患者中仍然沒(méi)有鑒定出致癌驅(qū)動(dòng)基因