胍基丁胺的研究進(jìn)展

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1、生理科學(xué)進(jìn)展1998年第29卷第4期·335··小專(zhuān)論·胍基丁胺的研究進(jìn)展李曉滔何瑞榮(河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所生理室,石家莊050017)摘要本文對(duì)胍基丁胺(agmatine)的分離、分布、合成、生物學(xué)效應(yīng)及其可能機(jī)制進(jìn)行了綜述。資料提示胍基丁胺可能是作為一種新型的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)而發(fā)揮作用。關(guān)鍵詞胍基丁胺;神經(jīng)遞質(zhì);咪唑啉受體1984年,Atlas和Burstein從小牛腦組織分離并部分純化了一種物質(zhì),分子量為588Da,它3能完全置換腦組織膜制備結(jié)合位點(diǎn)的[H]可樂(lè)定,這種物質(zhì)被稱(chēng)為可樂(lè)定置換物質(zhì)(clonidine[1]displacingsubstance,C

2、DS)。Meeley等(1986)證實(shí)CDS不僅對(duì)α2受體有親和力,而且對(duì)咪唑啉(imidazoline,I)受體也有高親和力。隨后人們致力于I受體內(nèi)源性配體的研究并取得了進(jìn)展。一、胍基丁胺的分離純化及其與可樂(lè)定置換物質(zhì)的聯(lián)系和區(qū)別[2]1994年,Li等采用生物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)及高效液相色譜方法從1.5kg的牛腦中分離純化了0.3mg的純CDS,又通過(guò)藥理學(xué)方法證明這種CDS像可樂(lè)定一樣是I受體的激動(dòng)劑和α2受體的非兒茶酚胺配體,能刺激腎上腺的嗜鉻細(xì)胞釋放兒茶酚胺。這種物質(zhì)在腦內(nèi)局部合成、貯存和釋放,且其生物合成酶─精氨酸脫羧酶(ADC)也存在于腦內(nèi)。最后通過(guò)質(zhì)譜分析方

3、法確定CDS是胍基丁胺(agmatine),它可與α2、I1、I2受體結(jié)合。在此之前,有學(xué)者提出CDS廣泛地分布于植物、細(xì)菌和某些無(wú)脊椎動(dòng)物。[3]在Li等提出CDS是胍基丁胺后不久,Atlas提出了不同的意見(jiàn),她認(rèn)為CDS和胍基丁胺不是同一物質(zhì),它們的特異性和物理特性不同(附表)。Piletz等(1995)也認(rèn)為內(nèi)源性CDS附表胍基丁胺及CDS的特異性和物理特性除胍基丁胺外還可能包括其它的活性物胍基丁胺CDS質(zhì)。胍基丁胺具有CDS活性,其對(duì)I1受腦內(nèi)含量200~400ng/g3~4ng/g體的親和力約為對(duì)α2受體親和力的200吸收200nm(aliphatic)224

4、,276nm(aromatic)倍以上,順序?yàn)镮1>I2b=α2A=α2B=α2C。Ninhydrin陽(yáng)性陰性因?yàn)殡一“穼?duì)I1受體的親和力最高,分子量130Da587.8±2Da故其可能是I1受體真正的內(nèi)源性配體。對(duì)α2受體親和力4μmol/L10~12nmol/L二、胍基丁胺的分布和合成對(duì)I受體親和力1μmol/L20~40nmol/L[4]Raasch等發(fā)現(xiàn)胍基丁胺在體內(nèi)分布廣泛,在不同器官的含量為:胃>主動(dòng)脈>小腸>脾>肺>輸精管>腎上腺>腎>心臟>肝>骨骼肌>腦>睪丸>血漿。它特異性地存在于某些細(xì)胞內(nèi),如腎上腺嗜鉻細(xì)胞,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,頸動(dòng)脈體的球細(xì)胞,鼠血管的

5、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞以及神經(jīng)節(jié)。胍基丁胺是精氨酸的代謝產(chǎn)物,分子量為130Da。哺乳動(dòng)物腦內(nèi)有ADC,它將精氨酸脫·336·生理科學(xué)進(jìn)展1998年第29卷第4期羧為胍基丁胺,說(shuō)明胍基丁胺既不來(lái)源于食物,也不來(lái)源于腸道內(nèi)的細(xì)菌。大鼠腦內(nèi)的ADC2+存在于線(xiàn)粒體膜,pH8.25時(shí)活性最高,其發(fā)揮作用時(shí)不需Mg的參與。鼠腦內(nèi)的ADC也利用鳥(niǎo)氨酸作為其底物,故ADC也稱(chēng)為精氨酸-鳥(niǎo)氨酸脫羧酶。但ADC有別于鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC,一種胞漿內(nèi)溶解的酶);ADC能被diflouromethylornithine可逆性地抑制,而ODC則否。此外,兩者的Km值、最適pH和溫度也不同。因此

6、,鼠腦中的ADC可能為獨(dú)特地使精氨酸轉(zhuǎn)化為胍基丁胺的酶。I2受體和ADC均特異地位于線(xiàn)粒體膜上。L2精氨酸由易化擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后,在線(xiàn)粒體膜上經(jīng)ADC的作用轉(zhuǎn)換成胍基丁胺。合成的胍基丁胺既可結(jié)合于線(xiàn)粒體膜的I2受體,又可[4]結(jié)合于細(xì)胞膜的α2受體和I1受體,也可釋放出細(xì)胞進(jìn)入血漿。在細(xì)胞內(nèi),胍基丁胺可反饋地抑制ADC的活性,從而調(diào)節(jié)其自身的合成。胍基丁胺可能以細(xì)胞的自分泌、旁分泌及激素信使等方式發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。三、胍基丁胺的生物學(xué)效應(yīng)及其可能機(jī)制曾一度認(rèn)為胍基丁胺是二胺或其它多胺的前體物,但目前已經(jīng)證明它本身具有生物活性。有關(guān)胍基丁胺對(duì)在體組織的生物學(xué)效應(yīng)目前報(bào)道尚

7、少,它對(duì)血壓、心率和交感神經(jīng)活動(dòng)等的影響隨不同給藥途徑和劑量而異。(一)中樞作用在麻醉鼠小腦延髓池內(nèi)注入胍基丁胺(400nmol),可使血壓和交感神經(jīng)活動(dòng)呈劑量依賴(lài)性地增高,并阻斷動(dòng)脈壓力感受器反射。胍基丁胺微量注射于延髓腹外側(cè)頭[5]端(RVLM)則對(duì)血壓和交感神經(jīng)活動(dòng)無(wú)影響。Szabo等(1995)在清醒兔小腦延髓池內(nèi)注入小劑量胍基丁胺(10μg/kg)時(shí)不產(chǎn)生任何效應(yīng),但將劑量分別加至30、100、300μg/kg后則可招致交感神經(jīng)活動(dòng)增加和血壓升高,血漿中的腎上腺素及去甲腎上腺素增多,但心率減慢。而小腦延髓池內(nèi)注入育亨賓引起的是心

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