左旋多巴的生產(chǎn)

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1、左旋多巴多巴的工業(yè)化生產(chǎn)研究?????????????????????????摘要：左旋多巴是生物體內(nèi)一種重要的生物活性物質(zhì)，是從L-酪氨酸到兒茶酚或黑色素的生化代謝途徑過程中的重要中間產(chǎn)物，它是治療帕金森病的有效藥物。本文綜述了左旋多巴的三種生產(chǎn)方式，即化學(xué)合成法、從植物中提取、微生物酶轉(zhuǎn)化，以及左旋多巴的提取，其中利用微生物的酪氨酸分解酶以鄰苯二酚、丙酮酸和氨為底物合成L-DOPA被證明是一種最經(jīng)濟且最有前途的方法。在左旋多巴的提取中，向其反應(yīng)體系中加入晶種使多巴從反應(yīng)體系中析出，除去菌體和雜質(zhì)，再進行重結(jié)晶

2、可得到純度較高的多巴是一種很好的方法。關(guān)鍵詞：左旋多巴酪氨酸酚解酶微生物酶重結(jié)晶?1?前言1.1?帕金森病簡介帕金森病（Parkinson'sdisease）又稱"震顫麻痹"、巴金森氏癥或柏金遜癥，多在60歲以后發(fā)病。主要表現(xiàn)為患者動作緩慢，手腳或身體其它部分的震顫，身體失去柔軟性，變得僵硬?。震顫麻痹的病變原因是大腦和中腦的黑質(zhì)紋狀體變性，引起神經(jīng)介質(zhì)多巴胺減少而出現(xiàn)的一系列癥狀，據(jù)統(tǒng)計，普通人群帕金森病的發(fā)病率為0.1%，60歲以上老人的發(fā)病率為1%，80歲以上老人發(fā)病率為2%。而左旋多巴正是治療帕金森病的常

3、見有效藥物。1.2?左旋多巴的性質(zhì)L-DOPA:化學(xué)名L-3,4一二羥基丙氨酸，它是生物體內(nèi)一種重要的生物活性物質(zhì)，是從L-酪氨酸到兒茶酚或黑色素的生化代謝途徑過程中的重要中間產(chǎn)物。其具有臨二酚結(jié)構(gòu)，性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被空氣中的氧氣氧化變質(zhì)。其水溶液久置后，可變黃、紅、紫，直至黑色，高溫、水、光、堿、重金屬可加速其變化。對其鑒定的方法有兩種，一種為將其溶于0.1mol/L鹽酸溶液中，遇三氯化鐵溶液顯綠色，將該溶液分兩份，一份加稀氨水顯紫色，另一份加過量的氫氧化鈉溶液顯紅色，另一種為將其水溶液加1%茚三酮溶液加熱顯紅

4、色。1.3?左旋多巴的國內(nèi)外研究進展1911年人們首次利用3，4-碳酰二氧苯甲醛為原料化學(xué)合成L-DOPA，這些年來國內(nèi)外嘗試用化學(xué)合成法合成多巴的途徑有很多，到70年代初，國外化學(xué)合成多巴的產(chǎn)量已達150噸。雖用化學(xué)法合成多巴的途徑有許多，但遇到一個主要的困難是合成出來的產(chǎn)品是D-型和L-型的混合物，將二者分開較困難。1990?年,?西北工業(yè)大學(xué)的孫曉莉用可避免DL?拆旋操作的不對稱合成法合成左旋多巴,?但工藝非常復(fù)雜。1913年就有人從蠶豆籽苗種豆莢中提取天然L-DOPA，1949年從野生植物藜豆中提取出L-

5、DOPA。國內(nèi)于1972年從豆科植物藜豆種子中提取L-DOPA獲得成功，1974年商品L-DOPA投放市場。從貓豆中提取L-DOPA的得率，從1.5%已提高到3.25%。但是從植物中提取L-DOPA由于受到原料來源的限制，產(chǎn)量小，遠不能滿足市場需求。60年代末，國外一些學(xué)者開始致力于微生物酶法合成L-DOPA的研究。70年代初，日本學(xué)者Yamada等對微生物酶法合成L-DOPA進行了深入的研究，通過菌種選育及發(fā)酵條件的優(yōu)化于1993年在味之素公司投入工業(yè)化生產(chǎn)。目前國外L-DOPA的產(chǎn)率超過100mg/mL.80

6、年代后期，武漢大學(xué)的彭珍榮等在國內(nèi)首先開展了微生物法合成L-DOPA的研究，但至今國內(nèi)尚未有工業(yè)化的報道。雖然現(xiàn)在國內(nèi)有多家制藥廠生產(chǎn)L-DOPA及其藥劑，但大都是從植物中提取的。1.4?左旋多巴的應(yīng)用前景多巴的衍生物多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，但多巴胺不能通過血腦屏障而進入腦組織，而L-DOPA可以通過血腦屏障，在腦組織中可脫羧形成多巴胺，可增加多巴胺含量而達到治療帕金森氏病的功效。L-DOPA還有其他許多用途，可用來治療腿多動綜合癥、肝昏迷、CO中毒、錳中毒和精神病、心力衰竭、潰瘍病、脫毛癥、調(diào)節(jié)人的性功能等

7、。帕金森病是一種因大腦內(nèi)多巴胺匱乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,?其典型癥狀為震顫、肌強直、運動減少和姿式異常。60?年代以來,?多巴胺的前體—左旋多巴一直是治療帕金森病的主要藥物。隨著我國人口老齡化速度的加快，對L-DOPA的需求將迅速增加,據(jù)1993年國家對消耗外匯的100種藥物的統(tǒng)計，L-DOPA的進口總金額居第17位。而目前國內(nèi)市場上的L-DOPA來源絕大部分依靠進口，如何能使微生物法合成L-DOPA在國內(nèi)投入工業(yè)化生產(chǎn)是一個急待解決的問題。運用現(xiàn)代生物技術(shù)對菌種進行改造，期望獲得高效表達酪氨酸酚解酶的菌株對于提高

8、L-DOPA的產(chǎn)率是非常重要的。另外，固定化細胞法的進一步研究，可提高生產(chǎn)的連續(xù)性、穩(wěn)定性、高效性。雖然L-DOPA的提取方法有多種多樣，但L-DOPA易于氧化，這樣給提取帶來許多不便。又由于L-DOPA大都被用作藥來治療帕金森病，因而對此純度要求很高，這樣對下游提取技術(shù)提出更高的要求。L-DOPA作為藥物被研究開發(fā)成為一個世界性的問題，亟待科研工作者的深入研究。2?左旋