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1、專家視點：肝纖維化治療的新進展臨床薈萃2014-01-28發(fā)表評論分享東南大學附屬中大醫(yī)院消化內(nèi)科蔡曉剛夏金榮肝硬化(livercirrhosis,LC)是各種慢性肝臟損傷發(fā)展的最終結(jié)果，其病理學基礎是肝臟纖維化(hepaticfibrosis,HF),以組織纖維化及正常肝臟結(jié)構(gòu)被結(jié)構(gòu)異常的小結(jié)節(jié)所取代為特征。HF是LC形成和發(fā)展的必經(jīng)階段。眾多的研究證實，肝星狀細Jg(hepaticstellatecells,HSCs)的激活是HF的小心環(huán)節(jié)。肝臟細胞受到各種損傷因子的作用，釋放各種炎癥因子及細胞因子等，通過信號轉(zhuǎn)導促進HSCs的激活、增殖及轉(zhuǎn)化，合成大量的細胞外基質(zhì)(extracell
2、ularmatrix,ECM),并抑制其降解，而激活的HSCs乂能表達和上調(diào)某些細胞因子及具受體，使其白身維持增殖狀態(tài)，從而引起ECM在肝臟內(nèi)過度沉積，最終導致HF。近年來，隨著對LC發(fā)病機制的不斷研究，在LC的治療上除了不斷加強原有的病因治療、晚期的對癥、支持治療及肝移植外，也出現(xiàn)了很多通過阻斷或逆轉(zhuǎn)HF發(fā)展進程及促進川:細胞再生而治療HF的嘗試，并取得了一定的成功。1病因治療是最基本原則HF最根本的病因就是各種慢性肝臟損傷，如病毒、酒精、代謝疾病、約物、化學毒物、寄生山等，其中最常見的是病毒感染和過度飲酒，及吋而有效地去除病因是治療HF最基木也是最有效的方法。有效的病因治療可以延緩HF
3、的進展，其至可以促進HF的逆轉(zhuǎn)。有三個針對抗病毒治療對LC影響的國際性試驗已證明，干擾素結(jié)合拉米夫定抗病毒治療對丙型肝炎合并不同階段LC的患者都有明顯的療效，其不僅能形成持續(xù)性的病毒應答，同時還能延緩LC的進程和發(fā)展，捉高牛存率。同樣，對慢性乙型肝炎所引起的HF,抗病毒治療的療效也很明顯。Chang等對69例初次接受核甘類似物治療的乙型肝炎患者進行長期的恩替卡韋治療，同時對患者進行生化功能、川:組織活檢等指標的監(jiān)測，結(jié)果顯示，治療組服用恩替卡韋1年以上的患者，乙型肝炎病毒脫氧核糊核酸(HBV—DNA)均降至正常，其屮86%的患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶降至正常，96%的患者肝臟組織學檢測結(jié)果得到明顯改
4、善(包括10例終末期LC患者)，證實抗病毒治療對乙型肝炎后HF患者肝組織學的改善及對HF過程有逆轉(zhuǎn)作用。對過度飲酒引起的LC,病因的祛除對延緩LC的進展及改善患者的牛存期也是至關重要的。Verrill等在關于戒酒與酒精性LC的研究屮闡明，早期戒酒是酒精性LC患者長期生存率的最重要決定因素，數(shù)據(jù)顯示：100例診斷為酒精性LC的患者中，在1個刀內(nèi)戒酒的患者，其7年生存率為72%,ifu繼續(xù)飲酒的7年生存率僅為44%。此外，Wilson病的驅(qū)銅治療、自身免疫性肝炎的免疫調(diào)節(jié)治療等都能減輕肝臟纖維化的程度。以上的研究及數(shù)據(jù)足以說明，病因治療對于抗HF的重要性，它是阻止甚至逆轉(zhuǎn)HF最直接的方法。2針
5、對HF進展的各個環(huán)節(jié)的治療已成為LC治療新的發(fā)展方向2.1抑制HSCs的激活是治療HF的關鍵眾多學者認為，阻止HSCs的激活是治療HF的關鍵。當各種慢性損傷作用于肝臟，受損川:細胞通過產(chǎn)住并釋放氧占由基、脂質(zhì)過氧化物、蛋口酶、細胞因子等，直接或間接地損害臨近的肝臟細胞，并引起枯否細胞、肝竇內(nèi)皮細胞、血小板等分泌更多的細胞因子，如血小板衍化牛長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化牛長因子p(TGF-[3).腫瘤壞死因子a(TNF—a).胰島索樣生長因了(IGF)、內(nèi)皮素1等，并與某些化學遞質(zhì)共同作用于靜息狀態(tài)的HSCs,使其激活。激活的HSCs增殖、遷移、轉(zhuǎn)化、分泌ECM等?系列后續(xù)反應敲終導致/HFo因
6、此，阻止HSCs激活的主耍任務有抗氧化作用、抑制細胞因子的產(chǎn)生及作用或者直接阻斷HSCs激活信號的傳導等。姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的?種活性成分，已被廣泛證實具冇抑制炎癥反應及抗氧化作用。Lin等通過在HSCs水平上研究姜黃素的抗纖維化作用，證實姜黃素不僅能抑制HSCs的激活，同時在較人劑量吋還有促進激活HSCs凋亡的作用，表現(xiàn)了良好的抗纖維化作用。Wang籌通過研究姜黃索對硫代乙酰胺引起的小鼠HF的治療作用，證實姜黃素不僅可以通過減輕炎癥反應及抗氧化作用抑制HSCs的激活，阻止HF的進展；同時，還可以促進損傷肝細胞的凋亡，進?步減輕壞死肝細胞引起的炎癥反應，并能阻止異型細胞的增牛，從
7、而在?定程度上降低肝癌的發(fā)生率。此外，Calleja等的實驗證實，丁了香烯也能通過抗氧化應激作用抑制HSCs的激活，從而減輕四氯化碳(CCI4)所致的大鼠HF程度。除了通過抑制炎癥反應及抗氧化作用來抑制HSCs激活外，針對各種細胞因子及HSCs激活信號來肌止HSCs增殖、活化的研究也已収得了?定的進展。索拉非尼是?種多激酚?抑制劑，因其能夠抑制多種激酶，如血管內(nèi)皮牛長因子受體、血小板衍牛牛長因子受體等，達到抑制腫瘤細胞生
