抗菌肽研究進展

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1、抗菌肽的研究進展青霉素的發(fā)現(xiàn)使人們對由病原微生物感染而引發(fā)的各類疾病不再束手無策,并由此發(fā)展了大量的B-內(nèi)酰胺類抗生素，對保護人類健康作出了巨大貢獻。但隨著上述"傳統(tǒng)抗生素"的廣泛使用，不斷產(chǎn)生出諸多新問題。如B-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應(yīng)以及長期使用導(dǎo)致抗藥菌株的產(chǎn)生。于是人們開始尋找新一代抗菌劑。近期的研究發(fā)現(xiàn),某些陽離子型多肽具有廣譜的抗菌活性,同時具有〃傳統(tǒng)抗生素"無法比擬的優(yōu)越性:不會誘導(dǎo)抗藥菌株的產(chǎn)生，有希望成為新一代抗菌劑［1］。抗菌肽(antiniicrobialpeptides)

2、是具有抗菌活性短肽的總稱。1975年瑞典科學(xué)家GBonan等人［2］等從惜古比天蠶(FVatophoracecropia)蛹中誘導(dǎo)分離得到一種殺菌月太,并將其命名為cecropino此后,許多抗菌肽相繼被分離、純化。一些抗菌肽的氨基酸一級結(jié)構(gòu)和基因序列得到確定。80年代,有關(guān)抗菌肽的研究主要集中在大型的經(jīng)濟昆蟲。90年代以來，在繼續(xù)對大型經(jīng)濟昆蟲進行研究的同時，又?jǐn)U展到一些小型昆蟲和其它無脊椎及脊椎動物，抗菌肽已成為免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究的熱點。研究的內(nèi)容包括:抗菌肽的分離與純化，氨基酸序列的分

3、析，蛋白質(zhì)構(gòu)型與功能的關(guān)系，抗菌肽的作用機理［3,4］,應(yīng)用基因工程克隆與表達抗菌肽基因，改造合成抗菌肽基因以及動植物的轉(zhuǎn)抗菌肽基因工程等，其中昆蟲抗菌肽基因工程研究最受重視［56］。目前已發(fā)現(xiàn)抗菌肽或類似抗菌肽的小分子肽類廣泛存在于生物界，包括細菌、動植物和人類。這種內(nèi)源性的抗菌肽經(jīng)誘導(dǎo)而合成，在機體抵抗病原的入侵方面起著重要的作用，更被認(rèn)為是缺乏特異性免疫功能生物的重要防御成分。抗菌肽具有廣譜殺菌作用，大多數(shù)對革蘭氏陽性菌有較強的殺滅作用，有些則對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均起作用。對某些真

4、菌、原生動物，尤其對耐藥性細菌有殺滅作用，并能選擇殺傷腫瘤細胞，抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。1.抗菌肽的分類迄今為止從不同生物體內(nèi)誘導(dǎo)的抗菌肽已不下200種,僅從昆蟲體內(nèi)分離獲得的就多達170余種。根據(jù)抗菌肽的結(jié)構(gòu)，可將其分為5類:(1)單鏈無半胱氨酸(Cys)的抗菌肽，或由無規(guī)則卷曲連接的兩段a-螺旋組成的肽。該類包括天蠶素Cecropins,lAgainins等。Nftgainins最初是從非洲爪蟾的皮膚中發(fā)現(xiàn)的，它是爪蟾的皮膚在一定的環(huán)境壓力下分泌出的抗感染和促進傷口愈合的成分，由兩個緊密相

5、連的肽鏈組成，每一個肽鏈有23個氨基酸，低濃度便可抑制許多細菌和真菌生長[刀。(2)富含某些氨基酸殘基但不含Cys的抗菌肽。如富含脯氨酸(Pro)或甘氨酸(Gy)殘基的抗菌肽。如從豬腸內(nèi)分離的抗菌肽PR39中Pro含量占498#37;[6]o鞘翅肽Coleoptericin和半翅肽Heniiptericin的全序中富含Gy[8]o(3)含一個二硫鍵的抗菌月太,該二硫鍵的位置通常在肽鏈C端。如爪蟾皮膚細胞中產(chǎn)生的Brevinins[9]o(4)有兩個或兩個以上二硫鍵，具有B折疊結(jié)構(gòu)的抗菌肽。如綠蠅

6、防御素(Phorrrhndefensin)z分子內(nèi)有6個Cys形成3個分子內(nèi)二硫鍵，肽鏈c末段是帶有擬B轉(zhuǎn)角的反向平行的B片層［10］。實驗證明，分子中的二硫鍵在其抗菌作用中至關(guān)重要。(5)由其他已知功能較大的多肽衍生而來的具有抗菌活力的肽。2.抗菌肽的作用及機理2.1抗菌肽的抗菌作用及其機理抗菌肽分子可以在細菌細胞質(zhì)膜上穿孔而形成離子孔道，造成細菌細胞膜結(jié)構(gòu)破壞，引起胞內(nèi)水溶性物質(zhì)大量滲出,而最終導(dǎo)致細菌死亡?？咕姆肿邮紫冉Y(jié)合在質(zhì)膜上，接著其分子中的疏水段和兩親性ct?螺旋也插入到質(zhì)膜中，最

7、終通過膜內(nèi)分子間的相互位移，抗菌肽分子聚集形成離子性通道，使細菌失去了膜勢而死亡［10-14］。但是,&zit［15］等得出的實驗結(jié)果表明，抗菌肽只是結(jié)合到了單位膜的表面上,并未插入膜中，更未形成通道。然而,抗菌肽的作用靶部位是細菌細胞質(zhì)膜，以及抗菌肽的作用結(jié)果是導(dǎo)致細菌細胞質(zhì)膜通透性增大等基本內(nèi)容是確切無疑的，這也正是抗菌肽與青霉素等傳統(tǒng)抗生素對細菌作用機制不同的本質(zhì)所在。2.2抗菌肽的抗病毒作用及其機理研究發(fā)現(xiàn)煙芽夜蛾幼蝦的血淋巴對6種DNRhA病毒有明顯的抑制作用，使病毒感染力迅速降低，

8、而且這種抗病毒活性具有廣譜性。^riam［16］試驗表明來源于爪蟾的抗菌肽l^gainins及其它l^gainins類抗菌肽具有抗皰疹病毒?HSV的作用，還發(fā)現(xiàn)人的嗜中性粒細胞防御素(HXP-1)對一種皰疹病毒有抑制作用。此外，蜂毒素和天蠶素也可以在亞毒性濃度下抑制艾滋病毒HIV-1的基因表達,從而抑制減少HIV-1的增殖。這表明抗菌肽對于當(dāng)今人類的頑癥艾滋病也有抑制作用。2.3抗菌肽的抗寄生蟲作用及其機理抗菌肽可以有效地殺滅產(chǎn)生人類及動物寄生蟲病的寄生蟲，如瘧疾、Chagas氏病、萊什曼病