替羅非班的臨床研究現(xiàn)狀

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1、替羅非班的臨床研究現(xiàn)狀替羅非班的臨床研究現(xiàn)狀吉林人學(xué)附屬屮日聯(lián)誼醫(yī)院作考：宋炳慧2009-4-91:19:04抗血小板治療是嚴(yán)重心肌缺血(不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死)治療中的-?個(gè)重要內(nèi)容。血小板糖蛋口nb/IIIa(GPnb/IIIa)受體拮抗劑的問(wèn)世是抗血小板治療中的一?個(gè)重要里程碑［1］。鹽酸替羅非班(Tirofibanhydrochloride)是第一個(gè)非肽類(lèi)血小板IIb/IIIa受體扌吉抗藥。分子式為C22H36N2O5S?HCL?H20,分子量為495?08。其對(duì)血小板IIb/Illa受體具有高度的選擇性和特異性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，無(wú)抗原性,

2、不良反應(yīng)少。自上市以來(lái)，已廣泛川于臨床眾多領(lǐng)域，特別是在不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)中預(yù)防心臟缺血事件的發(fā)牛發(fā)揮著極其重要的作用?，F(xiàn)在臨床應(yīng)用的是輸液，起效迅速，方便急救和調(diào)整劑量。本文對(duì)其藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、臨床應(yīng)用等作i綜述。1藥理作用鹽酸替羅非班是一種非肽類(lèi)血小板糖蛋白Ilb/IHa受體(該受體是與血小板聚集過(guò)程有關(guān)的主要血小板表而受體)的對(duì)逆性拮抗藥,其阻止纖維蛋口原與糖蛋口IIb/IIIa結(jié)合,從而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。體外試驗(yàn)顯示［2］,鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺苻誘導(dǎo)的血小板聚集及延長(zhǎng)健康人與冠心病患者的出

3、血時(shí)間，表明鹽酸替羅非班可強(qiáng)效抑制血小板功能。抑制的時(shí)間與藥物的血漿濃度平行。停用鹽酸替羅非班注射液后，血小板功能迅速恢復(fù)到基線水平。替羅非班競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原和血小板GPIIb/IIIa受體的結(jié)合,抑制血小板聚集、延長(zhǎng)出血時(shí)間、抑制血栓形成。研究表明，替羅非班對(duì)各種刺激因素誘發(fā)的血小板聚集都有效，對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死)和行冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療的病人均有抑制血小板聚集的作用,其抑制作用與劑量成正比。由于替羅非班強(qiáng)有力的抗血小板聚集作用，可使其延遲或抑制血栓形成，縮小形成.血栓的人??；持續(xù)靜滴可使血栓形成不易阻塞血管，并促進(jìn)再灌注的形成。1.

4、1抗血小板聚集作用體外研究表明［3］,本品可劑量依賴(lài)性地抑制ADP、膠原、花生四烯酸、血栓烷類(lèi)似物U46619和凝血酶引起的人體外血小板聚集，而対瑞斯托菌素引起的血小板聚集無(wú)影響。其中對(duì)2ug?mL-1膠原或3.4umol?L-1ADP引起血小板聚集的IC50分別為(66±8)和(39±4)nmol?L-1。此外，本品可競(jìng)爭(zhēng)性抑制1251-人纖維蛋白原與ADP活化血小板的結(jié)合,IC50為(10?0±4?2)nmol?L-1,抑制常數(shù)Ki為(2?1±1.0)nmol?L-lo體內(nèi)研究表明［2］,狗快速靜脈推注10?500ug?kg-1或在360min內(nèi)連續(xù)靜脈輸注本品

5、1?10pg-kg-1?min-1,對(duì)ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用，停止輸注后30?90min內(nèi)血小板止血功能恢復(fù)正常，表明本品對(duì)血小板無(wú)直接的反期作用?？焖凫o脈推注木品后ADP引起的血小板聚集作用消失，出血時(shí)間無(wú)明顯延氏。冠狀動(dòng)脈內(nèi)動(dòng)脈粥樣斑塊破裂時(shí)，使內(nèi)皮F膠原組織暴露，血小板通過(guò)其糖蛋白上Ib和Ia/IIa受體和膠原組織相結(jié)合，稱(chēng)之為血小板粘附［4］。血小板粘附后，在一些刺激因素［如腎上腺素、二磷酸腺甘(ADP)、血清索、膠原、凝血烷A2(TXA2)、凝血酶］作用下使血小板激活［5］。血小板激活后，可通過(guò)釋放TXA2使血小板激活加速,形成正反饋。血小

6、板被激活后，具糖蛋門(mén)上原來(lái)被遮蓋的Ilb/IIIa受體暴露,可與凝血因子I相結(jié)合。由于一個(gè)分子的凝血因子I可與數(shù)個(gè)血小板相結(jié)合,而一個(gè)血小板也可與多個(gè)凝血因子I相結(jié)合，從而使血小板通過(guò)凝血因子I橋聯(lián)作用粘聚成團(tuán)，稱(chēng)Z血小板聚集［4］。血小板聚集一方而可作為血栓形成的核心，另一方而通過(guò)激活凝血系統(tǒng)使血栓形成發(fā)牛。因此血小板聚集在血栓形成中發(fā)揮最關(guān)鍵的作用。替羅非班是一個(gè)強(qiáng)有力的GPIIb/IIIa受體扌吉抗劑。它通過(guò)選擇性地與血小板膜上GPIIb/IIIa受體結(jié)合，占據(jù)了英上的結(jié)合位點(diǎn)，使GPIIb/IIIa受體不能與凝血因子I結(jié)合，從而抑制血小板聚集。替羅非班對(duì)各種

7、刺激因素誘發(fā)的血小板聚集都有效，其抑制作用與劑量成正比［5］。研究表明替羅非班使病人急性冠狀動(dòng)脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死)和行冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療的病人均有抑制血小板聚集的作用［6,7］。研究表明替羅非班對(duì)3.4nmol-L-1ADP誘發(fā)的血小板聚集的IC50(引起血小板聚集50%抑制的濃度)為10nmol-L-1⑸。一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明替羅非班0.1?0.2ug-kg-1-min-1靜脈滴注(靜滴)可使正常人ADP誘發(fā)的血小板聚集抑制79%?100%［5］。對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人替羅非班作用更顯著。替羅非班10pg?kg-l再繼以0.1?