神經(jīng)科學(xué)研究

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1、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所丁玉強教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組與美國喬治亞庾學(xué)院熊文誠教授的實驗室通過合作研究，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)導(dǎo)向蛋ANetrin發(fā)揮作用的新途徑。研究成果近FI在線發(fā)表在《自然?細胞生物學(xué)》（^NatureCellBiolo?gy?）雜志上。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，新生神經(jīng)元的軸突要經(jīng)過漫長的歷程才能到達預(yù)定的腦區(qū)，然后與靶區(qū)神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系，進而形成神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。因此，發(fā)冇屮軸突的生長和導(dǎo)向是形成正常神經(jīng)系統(tǒng)功能的前提和保證，而軸突發(fā)育異常就會導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括智力障礙和癲癇發(fā)作等。Netri

2、n是存在于發(fā)育屮神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種分泌蛋白，具有刺激軸突生長和在特定的區(qū)域誘導(dǎo)牛?長中軸突轉(zhuǎn)向的作用。丁玉強研究組與熊文誠實驗室通過合作研究發(fā)現(xiàn)了Netrin發(fā)揮作用的新途徑種被稱為MyosinX的肌凝蛋口可與Netrin受體DCC的胞內(nèi)段結(jié)合，并將DCC牽引至生長屮神經(jīng)軸突的尖端，進而感受Nwin的作用。在體和離體的試驗證據(jù)均表明，破壞這種結(jié)合可導(dǎo)致Netrin誘導(dǎo)的軸突生長和投射障礙。一提到藥物毒理學(xué)，不少人立刻就和GLP聯(lián)系起來，認為它僅是新藥臨床前研究的主要內(nèi)容和手段。然而，近年來隨著新藥研發(fā)模式的巨大改變，藥物毒理學(xué)研究

3、的思路也在悄然發(fā)定著變化。屮國毒理學(xué)會副理事長、屮國藥理學(xué)會藥物毒理專業(yè)委員會主任委員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所國家北京藥物安全評價研究中心廖明陽教授在日詢仔開的全國藥物毒理學(xué)會議上強調(diào)，藥物毒理學(xué)研究不應(yīng)僅限于臨床前研究、臨床研究兩個階段,還應(yīng)貫穿于早期的新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、上市后監(jiān)督再評價四個階段，形成全程式新藥安全性研究評價的新模式。會后,記者就這種研發(fā)思路対丿寥明陽教授進行了專訪。新約研發(fā)的要求使然新藥研發(fā)是一項耗資大、周期長的系統(tǒng)工程，安全性和有效性是決定新藥研發(fā)成功與否的關(guān)鍵性因素。廖教授強調(diào)，安全性

4、又居首要地位。據(jù)美國食品藥品管理局（FDA）估計，約冇30%的新藥就是因安全性不過關(guān)而導(dǎo)致研發(fā)火敗的。蝕初，藥物毒理學(xué)家僅在新藥開發(fā)的中后期參為到藥物的臨床前毒性評價工作中，而不能積極主動地指導(dǎo)和協(xié)調(diào)新藥開發(fā)的前期工作，導(dǎo)致許多有很好開發(fā)前景的藥物山于毒性或其他安全性因素而中途夭折；即使經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后最終上市，也不可避免地造成人力資源的巨大浪費。因此，為了提高新藥早期毒性的科學(xué)預(yù)測性，將過去的臨床前和臨床安全性評價的藥物毒理學(xué)早期研究模式轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛滤幇l(fā)現(xiàn)階段即對新化學(xué)實體（NCEs）進行壽理學(xué)與藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動學(xué)相結(jié)合的篩選

5、和優(yōu)化,從屮篩選出毒性小的候選新藥進行后續(xù)研究,已經(jīng)成為西方各大制藥公司的研發(fā)新思路，也就是將藥物毒理學(xué)研究貫穿于新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前安全性評價、臨床試驗和上市后監(jiān)督與跟蹤的整個過程屮。同時，丿寥教授強調(diào)，這種研發(fā)新思路也是適合當(dāng)前我國的實際情況的。我國藥物研發(fā)目前正在由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變，仿制藥物因冇許多可借鑒的背景資料，不盂要提供過多的毒理學(xué)實驗數(shù)據(jù)；而對于一個全新的化合物，評價其安全性成為首要因素，因此在早期發(fā)現(xiàn)階段就進行藥物毒理學(xué)硏究就顯得至關(guān)重要。新模式具備三個突岀特點全程式新藥安全性研究評價新模式的首要特征是重視發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)在

6、新藥開發(fā)屮的作用。廖教授對此解釋說，發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)是指在創(chuàng)新藥物的研發(fā)早期，即對所合成的系列新化合物實體進行毒性篩選，從而發(fā)現(xiàn)和淘汰因毒性問題而不適于繼續(xù)研發(fā)的化合物，指導(dǎo)合成更安全的同類化合物。在化學(xué)家合成出一系列新化學(xué)實體后，％理學(xué)家和毒理學(xué)家同時采用快速、低耗、高通最的篩選系統(tǒng)，進行NCEs的藥理活性和毒性的同步篩選，找出真正有苗頭的候選化合物；在此基礎(chǔ)上確定NCEs的臨床前毒性作用機制和定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）,以此指導(dǎo)化學(xué)家合成毒性較低的系列化合物；最后毒理學(xué)家再按照該類化合物的毒性機制選出合適的體內(nèi)動物實驗?zāi)Ｐ停瑢τ凶骂^

7、的化合物做體內(nèi)毒性評價。這樣，就可以盡快得到藥物的安全性資料，這些資料與后期臨床試驗的相關(guān)性也更為緊密。全程式新藥安全性研究評價新模式的第二個突出特點是，強調(diào)新藥上市后的監(jiān)督再評價。膠教授進一步闡述說，近年來，有多種藥物因特界質(zhì)藥物反應(yīng)而撤出市場或被迫標(biāo)識“黑框”警告，如抗糖丿呆病藥曲格列酮、抗肝炎藥非阿丿來昔等。因此，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)某些藥物上市時，明確要求進行上市后的IV期臨床試驗，以便發(fā)現(xiàn)那些因發(fā)生率過低、在III期臨床試驗屮無法發(fā)現(xiàn)的毒性反應(yīng)。強調(diào)新藥上市后的監(jiān)督再評價，還可以進一步進行新藥上市前未能進行或未完善的研究，如對

8、特殊人群（老年人、兒童、肝腎功能界常者等）的安全性研究；藥品間相互作用的研究；長期用藥（甚至終身用藥）研究等。此外，還可以提供某些老品種藥繼續(xù)使用、減量生產(chǎn)或淘汰的科學(xué)依據(jù)；并在進行新老品種藥物的對照研究時，根據(jù)其優(yōu)缺點差別，提出合理用藥方案，指導(dǎo)臨床合理用藥。