誘導(dǎo)細(xì)胞衰老治療腫瘤的研究進(jìn)展【論文】

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1、誘導(dǎo)細(xì)胞衰老治療腫瘤的研究進(jìn)展作者：小小小作者：閭宏偉陳淑華肖志強(qiáng)【關(guān)鍵詞】細(xì)胞衰老;腫瘤;治療細(xì)胞衰老是指細(xì)胞從一個(gè)活性的生長狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡孓D(zhuǎn)的生長停滯狀態(tài)。1961年，Hayflick在體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，止常二倍體細(xì)胞在體外條件下增殖分裂50?70代即進(jìn)入一種衰老的狀態(tài)，無法進(jìn)一步傳代培養(yǎng)，但仍然存活，這種現(xiàn)象被稱為“Hayflick極限”，學(xué)術(shù)界稱這種現(xiàn)象為細(xì)胞的增殖衰老或生理性衰老(1〕。除了増殖衰老，研究者還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞早熟衰老現(xiàn)象，即細(xì)胞在非端粒信號刺激下發(fā)生衰老，這種形式的衰老與端粒縮短無關(guān)，也

2、與細(xì)胞增殖代數(shù)無關(guān)。細(xì)胞早熟衰老最初是由Serrano(2〕等在研究中發(fā)現(xiàn)，其研究揭示：在人、鼠原代細(xì)胞屮，大鼠肉瘤(RAS)基因的表達(dá)不是促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化，而是導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯;DiMicco(3)等進(jìn)一步證實(shí)：癌基因誘導(dǎo)細(xì)胞衰老是由于DNA損傷監(jiān)控反應(yīng)過程中DNA過度復(fù)制所導(dǎo)致的，通過阻斷DNA損傷監(jiān)控可消除癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老;另外，Sarkisian(4)等研究揭示RAS基因誘導(dǎo)細(xì)胞衰老與其表達(dá)量相關(guān)，低水平表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，而高水平表達(dá)則誘導(dǎo)細(xì)胞衰老;與壇殖衰老不一樣，細(xì)胞早熟衰老口J以在DNA損傷、氧化應(yīng)激、癌

3、基因激活等因素作用下發(fā)生(5〕。腫瘤是一種典型的年齡相關(guān)性疾病，多在老年人發(fā)生。腫瘤細(xì)胞往往具有衰老障礙而表現(xiàn)出無限增殖的能力，最終表現(xiàn)為細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的紊亂。分化受阻細(xì)胞表現(xiàn)為無限制口主的增殖和分裂，細(xì)胞也同時(shí)呈現(xiàn)出衰老障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞的惡性增牛。細(xì)胞的永?；悄[瘤發(fā)牛的前提條件，細(xì)胞衰老途徑的障礙是其永?；鞍┳兊谋匾獥l件，腫瘤發(fā)牛早期事件是細(xì)胞逃脫衰老進(jìn)入永生化。腫瘤的發(fā)生常冇細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)基因的改變，如p53、pl6和Rb等基因表達(dá)或活性改變(6,7〕；腫瘤的發(fā)生需要細(xì)胞的分裂能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過Ilayflick

4、極限，細(xì)胞逃脫衰老，進(jìn)入永生化。而衰老細(xì)胞進(jìn)入不可逆的終末増殖停滯，細(xì)胞的衰老阻止了其永生化過程。衰老和腫瘤的形成過程似乎存在著一種相互排斥、相互對立的關(guān)系，細(xì)胞的衰老可能成為阻止腫瘤形成的天然屏障。細(xì)胞除了可以通過凋亡或口殺來抑制腫瘤形成外，述可以通過衰老阻止細(xì)胞分裂，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生。研究表明細(xì)胞衰老與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及治療密切和關(guān)(8,9)。將細(xì)胞衰老與腫瘤治療聯(lián)系在一起，形成新的思維模式;探討細(xì)胞癌變機(jī)制與衰老過程的關(guān)系，會對腫瘤學(xué)的研究帶來很多有益的啟示。1細(xì)胞衰老機(jī)制與腫瘤發(fā)生細(xì)胞衰老的發(fā)生機(jī)制與腫瘤的形

5、成機(jī)制Z間存在密切的相關(guān)性;近些年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期調(diào)控改變與細(xì)胞衰老和腫瘤的發(fā)生均密切相關(guān)(10);細(xì)胞衰老涉及細(xì)胞周期調(diào)控信號因了及途徑較為復(fù)雜;細(xì)胞周期的進(jìn)程受細(xì)胞周期蛋白（cyclins）、周期蛋白依賴激酶（CDKs）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制物（CDKls）等調(diào)控因子及其Z間的相互作用來調(diào)節(jié)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)DNA遭遇到損傷攻擊時(shí)，可激活與G1/S期停滯有關(guān)的P16INK4a>P21WAF1.p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）等蛋白，細(xì)胞能夠發(fā)生可逆的增殖停滯（11?14）?？谇罢J(rèn)為這些蛋白可使細(xì)胞停止增殖，進(jìn)行

6、DNA損傷修復(fù)。而衰老細(xì)胞的生長停滯是不可逆的，表明G1/S期關(guān)卡冇可能是衰老的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)。其中，p21和pl6在細(xì)胞衰老通路上的作用尤為重要。研究顯示，p21基因的失活，可抑制人類成纖維細(xì)胞的衰老進(jìn)程；同時(shí)，p53等抑癌基因?qū)?xì)胞周期停滯的誘導(dǎo)可通過其誘導(dǎo)p21的表達(dá),p21則可通過抑制細(xì)胞CDK活性,從而抑制RB和轉(zhuǎn)錄因子（E2F）的磷酸化過程，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞的生長停滯（12）o此外，p21可以和位于細(xì)胞核里的細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）結(jié)合，從而阻斷DNA復(fù)制（13）。pl6基因表達(dá)對于細(xì)胞衰老的維持貝?有重要的作用。

7、P16選擇性地抑制周期蛋白依賴激酶CDK4和CDK6,進(jìn)而抑制pRb磷酸化，使細(xì)胞停止增殖;體外培養(yǎng)的永生細(xì)胞系中?？梢奝16突變，許多細(xì)胞進(jìn)入衰老時(shí)，pl6均過度表達(dá)，其持續(xù)過度表達(dá)導(dǎo)致了細(xì)胞衰老;當(dāng)年輕細(xì)胞中導(dǎo)入P16基因可出現(xiàn)衰老表型，pl6反義核酸可延緩人二倍體成纖維細(xì)胞的衰老進(jìn)程（14?17）。因此，研究者認(rèn)為pl6、p21是細(xì)胞衰老的關(guān)鍵調(diào)控基因。衰老細(xì)胞的細(xì)胞周期常阻滯于G1/S期或G2/M期，尤其是G1末期的限制性調(diào)控點(diǎn)“R”點(diǎn)的阻滯?？煞至训募?xì)胞除極少數(shù)例外，均發(fā)生復(fù)制衰老。cyclins、CDKs和C

8、DKls等是參與細(xì)胞周期調(diào)控的主要調(diào)控因子,這些調(diào)控因子的改變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān);可以說“腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病”。正常情況下，細(xì)胞周期嚴(yán)格地按順序進(jìn)行，必須是在完成前期后才可進(jìn)入下一期;當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的DNA受紫外線、化學(xué)物質(zhì)等損傷后，在DNA未修復(fù)之前，細(xì)胞滯留于G1期，不進(jìn)入S期。如在S期DNA復(fù)制不完全或G