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1、化療藥物引起的肝損傷??肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場所，在進行抗腫瘤治療中，化療藥物、止痛藥、造影劑以及控制感染而使用的抗生素等，均可能對肝臟產(chǎn)生不同程度的影響，嚴重的可以致死。本文主要闡述化療藥物引起的肝損傷。???一、藥物與肝臟???藥物尤其是口服藥物，經(jīng)消化道吸收后，通過酶的作用，由脂溶性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性強的水溶性化合物，然后再從膽汁或尿排出體外。有的藥物則不被轉(zhuǎn)換成極性化合物，在肝臟中直接裂解或滅活。???藥物的代謝大部分是由肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)完成的，已知主要有兩個酶系統(tǒng)對藥物代謝起反應。其解毒機理如下：①氧化解毒作
2、用，系混合功能氧化酶系統(tǒng)參與脂溶性藥物的羥化過程。這些氧化過程主要通過細胞色素P460來進行；②結合解毒作用，系藥物代謝酶參與的結合反應。含有羥基、羧基、氨基或硫氫基的脂溶性化合物，其氫原子被大分子的水溶性部分替換而消除藥理活性，并使其具有更大的水溶性，從而利于排泄。此外，在肝臟的種種酶系的參與下，藥物還可能與硫酸、各種氨基酸結合解毒或乙?；图谆舛?；③氧化和結合解毒。有些藥物需經(jīng)氧化及結合兩種反應方能解毒。???二、損肝藥物及發(fā)病機理???抗腫瘤藥物引起肝損傷，大體可分為兩個方面：一是藥物對肝臟的損傷，即本質(zhì)性
3、肝中毒，二是患者特異體質(zhì)。???本質(zhì)性肝中毒系藥物對大多數(shù)人均有肝毒性作用，是能預測的中毒。這類肝損傷又可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型。直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷，還可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。肝臟損傷是全面的，可呈小葉或區(qū)域性壞死，伴有脂肪變性等。用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關，潛伏期短。對肝臟有直接毒性的化療藥物有：氨甲喋呤、硫唑瞟呤、環(huán)磷酰胺、5一氟尿嘧啶、苯丁酸氮芥、甘露醇氮芥、卡氮芥、氮芥、亞硝脲類、阿糖胞苷、左旋門冬酰胺酶、米托蒽醌、放線菌素D、光神霉素、絲裂霉素
4、等。間接肝損傷的藥物干擾肝細胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，如抑制酶的活性或某一分泌過程等。肝臟病變的變異大，可類似肝炎樣病變、膽汁淤積或混合性病變。用藥后經(jīng)數(shù)時至數(shù)日出現(xiàn)肝細胞壞死、變性。發(fā)病率高，其損傷與用藥劑量有關。間接肝細胞損傷型又可分為細胞毒型和淤膽型。細胞毒型主要是選擇性干擾肝實質(zhì)細胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細胞性。對肝臟有間接毒性的化療藥物有：6一巰基嘌呤、博萊霉素、阿霉素、阿克拉霉素、乙亞胺、己烯雌酚等。???與特異體
5、質(zhì)相關的肝臟損傷，僅發(fā)生于對藥物特別敏感的患者，其發(fā)病率低，潛伏期長，損傷與用藥量無關，故又稱為不可預測性肝損傷?？鼓[瘤藥物性肝損傷以本質(zhì)性肝中毒最為常見，因特異體質(zhì)所致的肝損傷較為少見。與特異體質(zhì)有關的藥物主要有白消安和甲基睪丸酮等。???順鉑、卡鉑對肝臟毒性的機理尚未確定。???化療多為聯(lián)合用藥，所以其肝損傷也多為數(shù)種藥物綜合毒性的結果。???三、臨床表現(xiàn)???抗腫瘤藥物引起的肝損傷在出現(xiàn)臨床癥狀前多數(shù)有潛伏期，時間視藥物的種類、劑量、個體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無過敏體質(zhì)等因素而定。有的與給藥途徑有關，一
6、般來講靜脈給藥較口服給藥的潛伏期短。???臨床表現(xiàn)差異很大，絕大多數(shù)患者沒有自覺不適，但輕重不等的化驗室酶學異常相當多見。如果出現(xiàn)臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。以肝細胞損傷為主時，表現(xiàn)類似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對癥處理后需較長時間才能恢復。???以淤膽為主的稱為藥物性黃疸。單純淤膽患者起病較為隱匿，常無前驅(qū)癥狀或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快消失，通常無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多。淤膽伴炎癥型患者則
7、呈淤膽型肝炎樣表現(xiàn)，常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝腫大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現(xiàn)。黃疸一般在停藥后1～4周內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)3個月以上。???長期應用對肝臟損傷較大的化療藥物，可引起慢性肝病，表現(xiàn)為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀。???患者亦可出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀。???四、診斷與鑒別診斷???診斷標準：①應用抗腫瘤藥物后出現(xiàn)肝損傷癥狀；②血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等異常，膽紅素升高其中以直接膽紅素升高為主；⑧肝炎病毒標志陰性，或用藥
8、前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常而排除其他原因者；④再次化療時重復出現(xiàn)肝損傷；⑤外周血中嗜酸性粒細胞升高；⑥肝活檢有淤膽或肝細胞損害的病理改變。???藥物性肝損傷要與病毒性肝病相鑒別。藥物性肝損傷有明確用藥史，停藥后肝損傷可很快好轉(zhuǎn)，血清學檢查肝炎病毒感染標志可能陰性。而病毒感染性肝病除有流行病學史和血清肝炎病毒感染標志陽性外，臨床癥
