分子藥理學(xué)講義

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1、分子藥理學(xué)受體的概念、特點(diǎn)和分類1、定義：能與藥物發(fā)生特異性結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)的特殊生物大分子被稱為受體。2、特點(diǎn)：①特異性——特定的配體與特定的受體結(jié)合，特異性常常用親和力的高低來表示②飽和性——每個(gè)細(xì)胞或每一定量組織內(nèi)受體的數(shù)目是一定的③可逆性——配體與受體的結(jié)合應(yīng)是可逆的，這樣才能保證內(nèi)源性生物活性物質(zhì)或藥物持續(xù)發(fā)揮作用④高親和力——受體與其特異性配體的親和力應(yīng)相當(dāng)于內(nèi)源性配體的生理濃度，放射配體受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)出的配體的解離常數(shù)KD值一般在nmol·L-1水平3、分類u胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體包括類固醇類激素、甲狀腺激素、維生素D3和維

2、甲酸等受體。胞內(nèi)受體的信號(hào)物質(zhì)都是脂溶性物質(zhì)，因此能直接穿過細(xì)胞膜的磷脂雙分子層，進(jìn)而與胞核內(nèi)的受體結(jié)合，誘導(dǎo)其發(fā)生變構(gòu)，識(shí)別靶基因，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和分化。u膜受體①離子通道型受體：此類受體主要存在于神經(jīng)突觸后膜和肌膜上，可直接操縱離子通道的開和關(guān)。②G蛋白偶聯(lián)受體：是受體中最為重要的一個(gè)受體大家族。這類受體種類很多，目前已發(fā)現(xiàn)至少有100多種，且遍布于機(jī)體的各個(gè)組織器官。③多肽生長(zhǎng)因子受體：按照結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)分為酪氨酸蛋白激酶受體、絲/蘇氨酸蛋白激酶受體、造血因子受體超家族和TNF受體家族四類。配體與受體作用

3、的若干學(xué)說①1933年Clark從定量角度首次提出了受體占領(lǐng)學(xué)說，即藥物必須占領(lǐng)受體才能發(fā)揮效應(yīng)，藥物效應(yīng)與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。1954年Ariens修改了Clark的學(xué)說，提出了內(nèi)在活性的概念，所謂內(nèi)在活性是指某化合物（藥物）的最大效應(yīng)與同系化合物中最大效應(yīng)之比。1956年Stephenson發(fā)現(xiàn)受體不一定要全部結(jié)合才產(chǎn)生最大效應(yīng)。他將產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)仍未與藥物結(jié)合的受體稱為空閑受體或“儲(chǔ)備受體”。同時(shí)指出，可能存在一種能與藥物結(jié)合但不顯現(xiàn)效應(yīng)的“緘默受體”。②1961年，Paton根據(jù)一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出了藥物作用的受體速率學(xué)

4、說，即藥物的作用主要取決于藥物與受體結(jié)合的速率以及結(jié)合后藥物的解離速率而與藥物占領(lǐng)的數(shù)量無(wú)關(guān)。③Koshland提出了誘導(dǎo)契合學(xué)說，即藥物與受體蛋白結(jié)合時(shí)，可誘使受體蛋白的空間構(gòu)象發(fā)生可逆改變，這種變構(gòu)作用可產(chǎn)生生物效應(yīng)④變構(gòu)學(xué)說：變構(gòu)學(xué)說認(rèn)為受體存在活性狀態(tài)（R*）和非活性狀態(tài)（R），兩者均可與藥物結(jié)合，并且活性R*和非活性R之間可以互相轉(zhuǎn)化。G蛋白偶聯(lián)受體的主要特征G蛋白偶聯(lián)受體具有較高的同源性，在結(jié)構(gòu)上有很高的相似性，其相同之處：①都是由一條約400~600個(gè)氨基酸肽鏈組成②形成7個(gè)α螺旋的跨膜結(jié)構(gòu)，每個(gè)疏水的跨膜區(qū)段由20

5、~25個(gè)氨基酸組成，各個(gè)區(qū)段由胞外親水性氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)相連。③N末端位于細(xì)胞外，由不到49個(gè)氨基酸組成，含有N糖基化位點(diǎn)；C末端位于細(xì)胞內(nèi)，富含絲氨酸和蘇氨酸，可作為磷酸化位點(diǎn)，C末端位于細(xì)胞內(nèi)，富含絲氨酸和蘇氨酸，可作為磷酸化位點(diǎn)④不同G蛋白偶聯(lián)受體的7個(gè)跨膜α螺旋片段的一級(jí)結(jié)構(gòu)具有較高的相似性，而N末端、C末端和胞內(nèi)外的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的氨基酸序列則變異較大。G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的調(diào)節(jié)生物細(xì)胞受到外界信號(hào)分子刺激后，G蛋白偶聯(lián)受體與相應(yīng)的激動(dòng)劑結(jié)合后與G蛋白相互作用，并導(dǎo)致α亞基結(jié)合的GDP被置換成GTP而呈激活態(tài)，同時(shí)與βγ

6、二聚體脫離。然后激活的α亞基或βγ亞基各自通過作用于相應(yīng)的效應(yīng)器如AC、PLC等，產(chǎn)生cAMP、IP3、DG等第二信使物質(zhì)，從而啟動(dòng)各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞途徑，或者直接調(diào)節(jié)離子通道的開關(guān)或蛋白激酶的活性。G蛋白的βγ亞基（Gβγ）不僅對(duì)α亞基功能起到調(diào)節(jié)和終止的作用，還可以作為一個(gè)功能單位直接參與調(diào)節(jié)效應(yīng)器的活性。Gβγ可通過激活Ras、MAPK或PI-3K等通路將G蛋白偶聯(lián)受體和酪氨酸激酶型受體介導(dǎo)的兩種跨膜信號(hào)系統(tǒng)有機(jī)的聯(lián)系起來，實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)之間的crosstalk.G蛋白參與的幾種信號(hào)通路ucAMP信號(hào)系統(tǒng)參與受體與腺苷酸環(huán)

7、化酶偶聯(lián)的G蛋白有兩種：Gs激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高；Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平下降。cAMP是通過激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的。PKA能將ATP上的磷酸根轉(zhuǎn)移到其底物蛋白的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸上，磷酸根所帶的高密度電荷可引起蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，從而調(diào)節(jié)酶活性、通道開關(guān)和受體的敏感性等。PKA是由兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基和兩個(gè)催化亞基組成的四聚體，每個(gè)調(diào)節(jié)亞基可結(jié)合兩分子cAMP。cAMP未與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合時(shí)，調(diào)節(jié)亞基與催化亞基緊密結(jié)合，使催化亞基的活力受到抑制。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)

8、合后，調(diào)節(jié)亞基則發(fā)生構(gòu)象變化，與催化亞基解離，使催化亞基激活，進(jìn)而使底物蛋白磷酸化，最終完成信號(hào)向深層次的傳遞。ucGMP信號(hào)系統(tǒng)細(xì)胞中cGMP和cAMP在許多生理功能的調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)出拮抗效應(yīng)，例如cGMP的升高可引起細(xì)胞內(nèi)DNA的合成，促使細(xì)胞分