FDA_純水檢查指南

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1、FDA檢查官培訓教材高純度水系統(tǒng)檢査指南1999年10月14日譯美國FDA純水系統(tǒng)檢査指南按語：本指南僅為FDA官員的參考材料，不對FDA或其他任何人具約束力、或賦予特權、優(yōu)勢。本指南主要從微生物方面討論如何考察和評價制劑藥品和原料藥生產屮的純水系統(tǒng)。還討論了如何檢查各類水系統(tǒng)的設計及常見問題。與其他指南一樣，木指南雖不包羅萬象，但介紹了檢查純水系統(tǒng)的背景知識并有指導作用。此外，本指南也為“制藥工業(yè)質量管理部微生物檢驗室指南”提岀了附加要求。1.系統(tǒng)設計首先需認定產品類型。非腸胃道制劑要考慮熱原問題，應使用注射用水。不僅配制產品使用注射用水，所有包裝材料和生產

2、設備均應使用注射用水。USP規(guī)定：只有蒸館法和反滲析過濾法才能用于制備注射用水。不過，在原料藥和生物技術工業(yè)及一些國外工廠屮，也使用超濾水來最大程度地減少非腸胃道用原料藥的內毒素。一些眼用制劑，如眼用沖洗藥水、吸入劑(吸入無菌水)等均有熱原規(guī)定，應使用注射用水。若外用制劑、化妝品和口服制劑有熱原規(guī)定，也應使用注射用水。系統(tǒng)設計應考慮的另一個因素就是系統(tǒng)的溫度。建議設計能夠自行消毒的熱水系統(tǒng)(65°c—80°C)。一些工廠可能采用其他更經濟實惠的系統(tǒng)，但維修、檢驗和潛在問題會比所節(jié)約能源的費用高得多。顯然，穩(wěn)定流動的水最不可能產生大量污染。單向水系統(tǒng)基木上都有“

3、死角”。最后，也是最重要的一點就是：系統(tǒng)的風險評估或預定質量標準。產品種類不同,水質系統(tǒng)的要求也不同。非腸胃道產品需要不含內毒素的高純度水；外用和口服藥對水的純度要求略低，也沒有內毒素含量規(guī)定。對于外用和口服藥，也有各種因素決定水質的具體要求。如，抗酸劑屮防腐劑的效力僅為邊緣水平，因此，微生物限量的規(guī)定更為苛刻。質量管理部門應對每一產品生產過程的水系統(tǒng)進行評價，根據對微生物最敏感的產品制定出微生物警戒限量。根據嚴格的微生物菌警戒限量標準,在生產敏感產品吋，工廠可采取減少微生物數量的控制步驟。1.系統(tǒng)驗證純水系統(tǒng)驗證的基木參照標準是非腸胃道藥品協(xié)會技術報告第4號

4、《注射用水系統(tǒng)驗證的設計思想》。報告的引言部份論述了指導思想并指出：“驗證常使用適當的挑戰(zhàn)性方法。當然不能將微生物菌引入現(xiàn)場在線系統(tǒng)；因此，應定期檢測微生物菌含量，在關鍵控制點安裝監(jiān)測設備，保證全套系統(tǒng)運行正常，穩(wěn)定、連續(xù)符合預期要求?！睂忛嗱炞C報告、或驗證純水系統(tǒng)時，應考慮幾個方面的因素。文件應包括制水系統(tǒng)的描述和系統(tǒng)圖，圖中必須注明從入水口至各使用點全過程的所有設備，標示取樣點和該點質量標準。沒有水系統(tǒng)圖是FDA檢查中的否決性條款。原因是：沒有水系統(tǒng)圖，就無法對水系統(tǒng)進行驗證；質量管理經理或微生物菌分析人員就無法知道取樣地點。FDA已在沒有最新水系統(tǒng)圖的工

5、廠中查出了許多嚴重問題。工廠應每年將水系統(tǒng)圖與實際運行情況進行對照檢查，確保其準確性，并找出未經上報的變動,落實已經上報的變動。所有設備、管道正確安裝并進行安裝確認和運行確認之后，即可開始第一階段的水系統(tǒng)驗證工作。這一階段驗證的目的是：制定運行參數、清洗/消毒規(guī)程、清洗/消毒頻率。在各步純化過程Z后，應每口在各使用點取樣，取樣數量為2個/使用點,第一階段時間周期為4周。使用點取樣規(guī)程中應說明采集水樣的方法，即，若使用點連接了膠皮管，則應規(guī)定在膠皮管末端采集水樣。若SOP中規(guī)定了在使用點用水之前沖洗管道，則應在沖洗之后采集水樣。2至4周期末時，工廠應制定出水系統(tǒng)

6、的操作運行SOPo水系統(tǒng)驗證的第二階段：必須證明按SOP操作時，水系統(tǒng)能夠穩(wěn)定制備出規(guī)定質量的生產用水。取樣和周期同第一階段。木階段期末時，驗證數據應能夠證明：該水系統(tǒng)能夠穩(wěn)定制備出符合規(guī)定質量的水質。水系統(tǒng)驗證的第三階段：必須證明按SOP長期操作運行之后，水系統(tǒng)仍能夠穩(wěn)定制備出符合規(guī)定質量的水質。入水質量的任何變動都會影響系統(tǒng)的運行，最終也會影響水質。因此，這一階段的驗證應說明入水質量變動對系統(tǒng)以及水質的影響。該階段取樣方法執(zhí)行常規(guī)SOP和檢驗頻率。但對于注射用水系統(tǒng)，至少應有一個使用點每天取樣一次，其余使用點可每周一次。只有在積累全年數據之后，方可認為水系

7、統(tǒng)的驗證已經完成。雖然上述驗證計劃不是水系統(tǒng)驗證的唯一方法，但卻包括了水系統(tǒng)驗證的基本要素。首先，必須有數據支持SOP；其次，必須有數據證明SOP的有效性、系統(tǒng)能夠穩(wěn)定制備符合規(guī)定標準的水質；最后，必須有數據證明季節(jié)改變造成的入水水質變化不會對制水系統(tǒng)和水質產生負面影響。驗證的最后一個階段：編制驗證報告，包括數據的編輯和結論。驗證報告必須由水系統(tǒng)操作和質量保證有關責任人簽名。常出現(xiàn)的典型問題有：排水Z后，非無菌空氣滯留在管道中，操作規(guī)程無法預防系統(tǒng)的污染。在如圖1所示的水系統(tǒng)中，沖洗襯墊或膠皮管、排水之后，常有一個問題。排水之后，關閉閥門（系統(tǒng)次級閥門）；若第

8、二天或重新運行時，開啟循環(huán)系統(tǒng)主閥門，