蛋白酶體抑制劑研究進(jìn)展

《蛋白酶體抑制劑研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。

1、蛋白酶體抑制劑研究進(jìn)展蛋門(mén)酶體抑制劑研究進(jìn)展徐志斌，陳剛，朱長(zhǎng)進(jìn)(北京理工人學(xué)化工與環(huán)境學(xué)院，北京100081)摘要：泛素-蛋白酶體途徑是一個(gè)新近受到關(guān)注的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解與功能的重要系統(tǒng)。蛋白酶體抑制劑不僅通過(guò)抑制蛋白酶體活性進(jìn)而干擾和影響細(xì)胞原冇的功能，対腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，而且也是免疫、炎癥等研究的熱點(diǎn)。AdvanceinproteasomeinhibitorsXUZhi-bin,CHENGang,ZHUChang-jin(SchoolofChemicalEngineeringandEnvironment,BeijingInstituteofTec

2、hnology,Beijin百100081,China)Abstract:Ubiquitin-proteasomesystem(UPS)regulatesproteinturnover*andhasimportantrelationshipwithhumancancers,inflammationandneurodegenerativediseases.Herein,wereviewrecentadvancesinproteasomeinhibitors.真核細(xì)胞屮存在著多種蛋門(mén)降解途徑，其屮最主要的途徑有兩種：一是溶酶體途徑，它主要是降解細(xì)胞吞入的胞外蛋白質(zhì)；

3、二是泛素-蛋白酶體途徑(Ubiquitin~proteasomePathway,UI)P)[l-3],可以經(jīng)細(xì)胞顆粒中蛋白酶體來(lái)降解泛索化的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。泛素-蛋白酶體途徑是一個(gè)新近受到關(guān)注的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解與功能的重耍系統(tǒng)[4]。通常情況F,細(xì)胞內(nèi)膜相關(guān)蛋白和某些在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的蛋白質(zhì)以及通過(guò)內(nèi)吞過(guò)程從胞外攝取的蛋門(mén)質(zhì)等主要經(jīng)溶酶體途徑降解；泛索-蛋門(mén)酶體通路負(fù)責(zé)降解對(duì)體內(nèi)調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的蛋門(mén)，如抑癌因子P53、p21、促凋亡蛋門(mén)Bax、細(xì)胞周期蛋門(mén)、核因子抑制蛋白I-kB、C-Jun氨基端激酶(C-JunN-terminalkinase,JNK)

4、等，參與凋亡的重要蛋門(mén)酶caspase-3也受到UPS調(diào)節(jié)。因此泛素-蛋門(mén)酶體通路在調(diào)控細(xì)胞周期和腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮極為重要的作用，成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)⑸。經(jīng)美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，蛋白酶體抑制劑PS-341已經(jīng)進(jìn)入II期臨床應(yīng)用于腫瘤的治療，并取得了比較理想的治療效果。另一方血，利用蛋門(mén)酶體抑制劑改變蛋門(mén)酶體的酶切位點(diǎn)活性也成為免疫、炎癥等研究的熱點(diǎn)。作者簡(jiǎn)介：徐志斌(1974—),男,博士,講師，E-mail:xuzhibin2000@sinal.泛素-蛋白酶體系統(tǒng)泛素［6］是由76個(gè)氨基酸組成的球形熱穩(wěn)定蛋門(mén)，具結(jié)構(gòu)在真核細(xì)胞屮高度保守。在不同生物體

5、間組成泛素的氨基酸序列差別很小，如酵母和人的泛素僅有3個(gè)氨基酸序列的差別。泛索能以自由的形式存在，也能和其他蛋白形成復(fù)合物。蛋白酶體［7］乂稱(chēng)26S蛋白酶體（其密度梯度離心的沉降系數(shù)為26S）,由1個(gè)20S的催化亞單位（catalyticparticle,CP）和二個(gè)19S調(diào)節(jié)亞單位（regulatory,RP）組成。CP的高級(jí)結(jié)構(gòu)曲a環(huán)和3環(huán)組成（圖1-1）o環(huán)環(huán)環(huán)環(huán)aBB2J圖120S蛋口酶體結(jié)構(gòu)示意圖每個(gè)環(huán)各有7個(gè)相同的亞基，按a1-701-7P1-7a1-7順序排列成圓筒狀結(jié)構(gòu)［8］。每個(gè)（3壞含有3個(gè)不同的蛋白水解活性位點(diǎn)，分別是B1中的胱天蛋白酶樣活

6、性位點(diǎn)［9］（在酸性氨基酸殘基后水解肽鍵），2中的胰蛋口酶樣活性位點(diǎn)［10］（在堿性氨基酸殘基后水解肽鍵）和B5小的胰凝乳蛋門(mén)酶樣活性位點(diǎn)［11］（在人的疏水性氨基酸殘基后水解肽鍵）。耍明顯減少蛋白酶體的活性并不需耍將三個(gè)活性位點(diǎn)全部抑制。研究表明［12］,抑制胰凝乳蛋口酶樣活性位點(diǎn)對(duì)顯著減小蛋白降解率，而05亞基中的N-端的蘇氨酸殘基是重要的催化活性位點(diǎn)，其水解作川機(jī)理如圖1-2所示。0親核進(jìn)攻113四Ifii體中間體?；钢虚g體形成酰化酶H30下游產(chǎn)物P1'II2N0H3C蛋門(mén)酶體N端殘基+HNP1non釋放出的蛋白酶體上游產(chǎn)物圖2蛋口酶體水解機(jī)理2.蛋白酶

7、體抑制劑雖然蛋白酶體存在多個(gè)活性位點(diǎn)，但是要明顯減少蛋白降解量并不需要將它們?nèi)恳种啤Ｊ聦?shí)上抑制耽凝乳蛋白酶樣活性位點(diǎn)或?qū)⒋它c(diǎn)變異均可得到很好的抑制效果。此外，人部分胰凝乳蛋門(mén)酶樣活性位點(diǎn)的抑制劑是高度疏水的化合物，因此與其它兩個(gè)活性位點(diǎn)的抑制劑(含冇較多帶電殘基)和比具冇更好的細(xì)胞滲透性。冇鑒于此，幾乎所冇的天然或合成的蛋口酶體抑制劑均主要抑制胰凝乳蛋口酶樣活性，當(dāng)然，對(duì)其它兩個(gè)位點(diǎn)也有部分較弱的作用。胰凝乳蛋白酶樣活性位點(diǎn)在大的疏水性爼基酸殘基后水解肽鍵,與半胱如酸蛋白酶的性質(zhì)類(lèi)似，例如胞質(zhì)體鈣蛋白?(calpains)和溶酗體組織蛋白酚等。所以，通過(guò)調(diào)整肽

8、鏈部分很難找到選擇性高的