獸用化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（獸藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、獸用化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（獸藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則之3）來源中國秤藥監(jiān)察所中國悴藥信息網(wǎng)編輯南寧碎藥科技網(wǎng)Dongy2010-9-61概述雜質(zhì)的研究是獸用化學(xué)藥物研發(fā)的一項重要內(nèi)容。包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。雜質(zhì)研究貫穿于獸藥研發(fā)的整個過程。山于獸藥在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與獸藥本身的藥理作用有關(guān)外，還與獸藥中的雜質(zhì)有關(guān)。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，把雜質(zhì)控制在一個安全、合理的范圍Z內(nèi)，將直接關(guān)系到上市獸笏的質(zhì)量及安全性。本指導(dǎo)原則是在參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國新獸

2、藥研發(fā)的實際情況制定的。目的是為我國的獸藥研究提供有益的指導(dǎo)，從而提高獸藥的質(zhì)量，保證用藥安全。由于獸藥研發(fā)是探索性很強(qiáng)的工作，不同種類獸約的具體研究悄況差異很大，本指導(dǎo)原則不能涵蓋雜質(zhì)研究的所冇情況，僅捉供了一個棊木的研究思路和方法。特殊情況下，研發(fā)單位可在科學(xué)、合理的基礎(chǔ)上對雜質(zhì)進(jìn)行研究，只要能用科學(xué)的數(shù)據(jù)證明獸藥中的雜質(zhì)被控制在安全、合理的范圍內(nèi)，就達(dá)到了雜質(zhì)研究的冃的。本指導(dǎo)原則涵蓋的范圍包括新的及仿制己冇國家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)原料藥及制劑。發(fā)酵生產(chǎn)的抗生素類谿物一般不包括在本原則的范圍內(nèi)，但如冇可能，也建議參考本原則的有關(guān)要求。2雜質(zhì)的分類獸藥中的雜質(zhì)按冀理化

3、性質(zhì)一般分為三類：冇機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。按照其來源,雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包插合成屮未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、屮間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。按照其毒性分類，雜質(zhì)乂可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。雜質(zhì)還可按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。冇機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，來源于生產(chǎn)工藝和/或儲存期間的降解，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的，這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分的分子式類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是己知的，主

4、要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、過濾介質(zhì)、活性炭等。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使川的冇機(jī)溶劑，其研究可參考冇機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。對映異構(gòu)體雜質(zhì)局于雜質(zhì)范疇，有關(guān)此類雜質(zhì)的研究將在以后的手性化合物研究指導(dǎo)原則屮刃行規(guī)定，木指導(dǎo)原則不作垂復(fù)討論。生產(chǎn)過程中引入的外來污染物、原料的不同品性不屬于本文討論的范疇。3分析方法分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時的首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。3-1分析方法的選擇3-1-1有機(jī)雜質(zhì)的分析方法有機(jī)雜質(zhì)的檢測方法包括化學(xué)法

5、、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測方法。通過合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)與主藥進(jìn)行分離、檢測，從而達(dá)到對?雜質(zhì)的冇效控制。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中普遍采用的雜質(zhì)檢測方法主要為高效液相色譜法（HighPerformanceLiquidChromatography；HPLC）、薄層色譜法（ThinLayerChromatography；TLC）>氣相色譜法（GqsChromatography；GC）和毛細(xì)管電泳法（Capi1laryElectrophoresis；CE）。口J根據(jù)待測物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定檢測方法。山于各種

6、分析方法均貝有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證，如HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補充，反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的相互補充，HPLC不同檢測器結(jié)果的相互補充等。3-1-2無機(jī)雜質(zhì)的分析方法無機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過程有關(guān)。由于許多無機(jī)雜質(zhì)直接影響獸藥的穩(wěn)定性，并可反映生產(chǎn)工藝木身的情況，了解獸藥中無機(jī)雜質(zhì)的情況對評價獸藥生產(chǎn)工藝的狀況冇重要意義。對于無機(jī)雜質(zhì)的檢測，各國獸約典或費典都收載了經(jīng)典、簡便而冇行Z冇效的方法，對于成熟的牛?產(chǎn)工藝的仿制，可根據(jù)實際情況，采用獸藥典或藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考

7、察及控制。對于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新費，鼓勵采川離了色譜法及電感耦合等離了發(fā)射光譜一質(zhì)譜（TCP-MS）等分析技術(shù)，對產(chǎn)品中可能存在的各類無機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行定性、定量分析，以便對其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評價，并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。在通常情況F,不揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘渣法進(jìn)行檢測。某些金屬陽離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鈕、辛弟、錫、神、鋅、鉆與銀等）籠統(tǒng)用重金屬限度檢查法進(jìn)行控制。因在獸藥生產(chǎn)屮遇到鉛的機(jī)會較多，且鉛易積蓄屮毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限最表示重金屬限度。如需對某種（些）特定金屬離了或上述方法不能檢測到的金屬離了作限度要求，可采用專屬性較強(qiáng)的

8、原子吸收分光光度法或貝有