武大生科院研究進(jìn)展

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1、1、2015年11月8日講座：嗜熱病毒2、武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周溪教授課題組在天然免疫及基因表達(dá)調(diào)控研究方面取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)果蠅Dicer-2蛋白能以-種非RNA干擾(RNAi)的全新機(jī)制調(diào)控Toll免疫通路。RNAi是重要的轉(zhuǎn)錄后基因沉默(posttranscriptionalgenesilencing)機(jī)制，通過siRNA、miRNA等小非編碼RNA(sncRNA)參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的各項生物學(xué)過程,并在生物技術(shù)、藥物開發(fā)等方面具冇重要應(yīng)用。而Toll免疫通路是無脊椎動物中最重要的天然免疫機(jī)制2—，

2、在宿主抵御細(xì)菌、真菌及部分病毒的感染中發(fā)揮重要作用；同時，該通路與哺乳動物Toll-likereceptor(TLR)通路高度保守。Dicer是RNAi通路中最重要的蛋口之一，通過剪切dsRNA或pre-miRNA產(chǎn)生siRNA或miRNA；同吋，Dicer也是RNAi抗病毒免疫通路的模式識別受體(PRR),通過識別并剪切?。糳sRNA,啟動該免疫通路。周溪課題組以果蠅為模式生物,發(fā)現(xiàn)其Dicer-2能以一種非RNAi的全新機(jī)制正調(diào)控Toll免疫通路,在宿主抵御革蘭氏陽性菌、真菌以及病毒感染中起重耍作用。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)

3、，Dicer-2特異性結(jié)合到TollmRNA的3，UTR區(qū)域，并通過該相互作用促進(jìn)Toll蛋白翻譯，從而促進(jìn)Toll免疫通路。該工作不但發(fā)現(xiàn)Dicer是參與Toll免疫通路的新因子，更揭示了Dicer這個RNAi通路中最重要的蛋白具冇意想不到的非RNAi功能，在轉(zhuǎn)錄后水平正調(diào)控基因表達(dá)。鑒于Dicer及Toll在從無脊椎動物到哺乳動物中的高度保守性，該研究在天然免疫及基因表達(dá)調(diào)控方而具冇重要意義。3、武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周溪教授課題組在人類腸道病毒研究方面取得重要突破。首次發(fā)現(xiàn)人類腸道病毒所編碼的非結(jié)

4、構(gòu)蛋白2C具有RNA解旋酶及分子伴侶的功能，并進(jìn)一步揭示了2C蛋口通過該功能提高病毒RNA模板鏈的循環(huán)利用效率，從而促進(jìn)腸道病毒RNA復(fù)制的新機(jī)制°人類腸道病毒(humanenterovirus)屬丁?小RNA病毒科JPicornaviTidac)腸道病毒屈〈Enterovirusgenus)，其屮包括大量感染人類的病原病毒，著名的有脊髓灰質(zhì)炎病毒、人腸道病毒71型(EV71)等。這些病毒每年在全世界感染30多億人次，導(dǎo)致的疾病有較溫和的感冒、上呼吸道感染，也有較嚴(yán)重的手足口病，以及能致死或致殘的腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、心肌炎等

5、。其中的EV71是嬰幼兒手足口病甚至死亡的主要病原；然而，目前尚無針對EV71的有效疫苗或抗病毒藥物。在腸道病毒及小RA病毒屮，非結(jié)構(gòu)蛋白2C是最保守的非結(jié)構(gòu)蛋白，在該類病毒的復(fù)制中起關(guān)鍵作用。因其具有保守的ATPase及解旋酶結(jié)構(gòu)域，十多年來2C—直被預(yù)測為解旋酶；然而，雖然有過許多嘗試，其解旋活性一直未被成功確定，成為腸道病毒及小RNA病毒研究中一個懸而未決的重要謎團(tuán)，也阻礙了我們對腸道病毒復(fù)制機(jī)制的認(rèn)識。在該研究中，周溪課題組以EV71為模式病毒，發(fā)現(xiàn)英2C蛋白同時具冇依賴于ATP的RNA解旋酶功能，以及不依賴于A

6、TP的RXA分子伴侶的功能，并對其生化性質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)解析，確定了這兩種功能在2C蛋白上所對應(yīng)的不同結(jié)構(gòu)域。進(jìn)一步的，通過一系列體外及細(xì)胞內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):2C的解旋功能通過捉高病毒RNA模板鏈的循環(huán)利用效率的機(jī)制，促進(jìn)腸道病毒RA復(fù)制，對EV71的復(fù)制及病毒活性至關(guān)重要。最后，該研究也發(fā)現(xiàn)EV712C所具有的這些功能在包括柯薩奇病毒的其他腸道病毒屮也保守存在。該工作首次揭示了RNA解旋酶及分子伴侶在腸道病毒RNA復(fù)制屮的作用及機(jī)制，加深了對該類重要病原病毒復(fù)制機(jī)制的認(rèn)識，也為以2C為靶標(biāo)的抗EV71藥物研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。同時

7、，這也是第一次發(fā)現(xiàn)RNA解旋酶及RNA分了伴侶這兩種不同類型的RMA重塑（RNAremodeling）功能可被同一個蛋白所具冇，極大拓展了對這一大類調(diào)控RNA構(gòu)彖的重要蛋口的認(rèn)識。4、宋保亮教授作為通訊作者在國際頂尖期刊《Cell》雜志發(fā)表研究論文,題目為"Cholesteroltransportthrough1ysosome-peroxisomemembranecontacts"（膽固醇通過溶酶體與過氧化物酶體的膜接觸進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)）。本研究從細(xì)胞生物學(xué)長期未解決的基木重大問題出發(fā)，著眼于人類遺傳疾病的機(jī)理闡明和治療改進(jìn)，具有

8、深遠(yuǎn)意義。膽固醇是細(xì)胞內(nèi)含量非常豐富的一類脂質(zhì)分了，它在細(xì)胞內(nèi)的分布極不均勻冃高度動態(tài)運(yùn)輸，這對維持細(xì)胞的正常生命活動至關(guān)重要。針對這一膽同醇代謝領(lǐng)域的重要問題，同時也是一個基本的細(xì)胞生物學(xué)問題，宋保亮因隊通過巧妙設(shè)計、全基因組篩選，最終鑒定出300多個與膽固醇運(yùn)輸相關(guān)的基因。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)溶酶體通過和過氧化