阿司匹林抵抗的研究現(xiàn)狀

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1、阿司匹林抵抗的研究現(xiàn)狀王林天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(中國300211)中圖分類號(hào)：R97文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào):1818-0086(2009)031934年，德國費(fèi)利克斯?霍夫曼在其上司阿圖爾?艾興格林的指導(dǎo)下第一次合成了構(gòu)成阿司匹林的主要物質(zhì)，宣布了阿司匹林的問世。英國科學(xué)家JohnR.Vane爵士提出低劑量的阿斯匹林可以有效抑制血小板中血栓素(thromboxane)W分泌，并于1982年發(fā)現(xiàn)阿斯匹林抗炎機(jī)制，同另兩位發(fā)現(xiàn)前列腺素及其相關(guān)活性物質(zhì)的科學(xué)家共同獲得當(dāng)年諾貝爾生理暨醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。自20世紀(jì)70年代起，阿司匹林作為抗血小板藥物廣

2、泛用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療。1980年美國食品與藥品管理局(FDA)核準(zhǔn)阿司匹林用于腦卒中預(yù)防。1985年，美國FDA又核準(zhǔn)阿司匹林用于預(yù)防心肌缺血發(fā)作。1997年，美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)建議，年齡超過30歲的糖尿病病人除非有過敏、胃腸對(duì)阿司匹林不能耐受、凝血功能障礙等危險(xiǎn)因素外都應(yīng)該服用阿司匹林。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)心腦血管疾病高?；颊邞?yīng)用阿司匹林，可使心腦血管事件如心肌梗死、腦卒中減少25%。但是，近年研究發(fā)現(xiàn)仍有部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致臨床血栓事件的發(fā)生，被稱為阿司匹林抵抗(aspirinresi

3、stance,AR)。1阿司匹林抵抗的不同定義及相關(guān)臨床研究阿司匹林抵抗可能在開始服用阿司匹林時(shí)即出現(xiàn).也可能在服用一段時(shí)間阿司匹林(有效)后才出現(xiàn)。目前尚未有公認(rèn)阿司匹林抵抗的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常從兩方面來定義AR:①服用常規(guī)劑量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者，即ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率＞70%,及以5xl0-3mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率＞20%,有學(xué)者稱為“生化阿司匹林抵抗(biochemicalaspirinresistance)”；②臨床上使用治療劑量的阿司匹林仍發(fā)生血栓事件，稱為“臨床阿司匹林抵抗

4、(clinicalaspirinresistance)”。臨床阿司匹林抵抗有助于確定動(dòng)脈栓塞高?；颊撸㈦S之采取某些干預(yù)措施來預(yù)防致死或致殘，因而有更大的臨床價(jià)值。Weber等學(xué)者應(yīng)用簡單的生物化學(xué)方法和體外試驗(yàn)，將AR分型為：I型抵抗(藥動(dòng)學(xué)型)，阿司匹林在體內(nèi)不能抑制血栓素生成，但體外加入lOOmmol/L濃度的阿司匹林能完全抑制膠原介導(dǎo)的血小板聚集和血栓素的合成；1［型抵抗(藥效學(xué)型)，阿司匹林在體內(nèi)外均不能抑制血栓素生成；III型抵抗(假性抵抗)，非血小板依賴的血小板活化，指盡管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但低濃度的

5、膠原(lmg/ml)便可引發(fā)血小板聚集。Patrono等認(rèn)為應(yīng)該用“治療失敗”來描述服用治療劑量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件發(fā)生的現(xiàn)象。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)第7次抗栓與溶栓治療會(huì)議指出“事實(shí)上，有些患者雖然長期服用ASA,但反復(fù)發(fā)作血管事件應(yīng)稱為治療失敗而不是抵抗。治療失敗是所有藥物治療中常見的現(xiàn)象(如：氯毗格雷或抗高血壓藥)?？紤]到動(dòng)脈血栓的多種因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因，因而一種單一的預(yù)防措施僅能預(yù)防所有血管事件的一部分不足為怪"。2005年國際血栓與止血學(xué)會(huì)針對(duì)阿司匹林“抵抗"的工作組報(bào)告中

6、也持相同的觀點(diǎn)。美國邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Hcnnckcns博士等在Circulation上發(fā)表了一篇特別報(bào)告，認(rèn)為“阿司匹林抵抗“不能準(zhǔn)確地解釋服用阿司匹林人群發(fā)生的心血管事件，任何藥物都不是百分之百的有效，阿司匹林也不例外。盡管部分病人存在所謂“阿司匹林抵抗”現(xiàn)象，但這并不妨礙將阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防用藥在臨床上應(yīng)用，提出將“阿司匹林抵抗“稱為“治療反應(yīng)的變異''更為恰當(dāng)。國內(nèi)，胡大一教授認(rèn)為“阿司匹林抵抗”是不同患者對(duì)抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異更為科學(xué)。1978年Mehta等報(bào)道檢測一組冠心病患者的血小板聚集能力后，發(fā)現(xiàn)有30%

7、的患者在服用650mg單劑阿司匹林后血小板聚集能力僅為輕微抑制。1988年Hurlen等發(fā)現(xiàn)在143例入選華法林一阿司匹林再梗塞研究(WARIS-II)的患者中，有14例每天服用阿司匹林患者的血小板聚集未被抑制，而增加75mg或160mg服藥劑量后仍有2例反應(yīng)不佳。1990年Vejar等報(bào)道一組不穩(wěn)定型心絞痛患者中有17%的患者對(duì)阿司匹林反應(yīng)不佳。Grotemeyer和Helgason等亦曾報(bào)道在服用阿司匹林的腦卒中患者中分別有約36%和8?45%的患者是“阿司匹林抵抗者1993年Helgnson等報(bào)道了對(duì)一組服用阿司匹林預(yù)防腦梗死

8、的患者的研究：服用<325mg/d阿司匹林的107例患者中，有22例患者服藥兩周后血小板聚集能力僅被部分抑制，增加用藥量后部分患者可獲得完全抑制，但有3例患者在每天服用1300mg阿司匹林時(shí)仍表現(xiàn)為部分抑制。2001年，Gum等發(fā)表了