鎘誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

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1、鎘誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展揚(yáng)州環(huán)境資源職業(yè)技術(shù)學(xué)院保學(xué)系葉記林李藏英趙廷鑒摘要本文簡(jiǎn)述了鎘引起細(xì)胞凋亡的研究概況，并分析了鎘引起細(xì)胞凋亡的兒種可能的分子機(jī)制。認(rèn)為主要與細(xì)胞內(nèi)鈣超載、原癌基因的衣達(dá)、氧化應(yīng)激、MAPKs引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)、金屬硫蛋白的生成及線粒體損傷等冇關(guān)。一般認(rèn)為鎘是通過多途徑引起細(xì)胞凋亡的，且對(duì)于不同類型的細(xì)胞，引起凋亡的機(jī)制及具體過程不完金一致。關(guān)鍵詞鎘細(xì)胞凋廣分子機(jī)制鎘(Cadmium,Cd)是重要的工業(yè)和環(huán)境污染物，主耍來源于冶煉廠、電鍍、蓄電池、采礦等工業(yè)屮。它作為一種具有潛在毒性的

2、重金屬，存在形式有硝酸鎘、硫化鎘、氯化鎘、乙酸鎘、半胱胺酸鎘絡(luò)合物、硫酸鎘和碳酸鎘等。硝酸鎘和氯化鎘易溶于水，故對(duì)動(dòng)物和人體的毒性較高。由于鎘在體內(nèi)的生物半衰期長(zhǎng)達(dá)10?35年，為已知的最易在體內(nèi)蓄積的毒物【2,被美國(guó)毒理管理委員會(huì)(ATSDR)列為第六位危及人體健康的化學(xué)污染物。大量的研究表明，鎘作為機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育非必需元素，很少的量進(jìn)入機(jī)體即可通過生物放大和生物積累，對(duì)腎、睪丸、肺、肝、腦、骨等多種器官和組織造成損傷。鎘還具有致畸、致突變、致癌作用，其已被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(InternationalAg

3、encyforResearchonCancer,IARC)歸類為第一類致癌物。隨著現(xiàn)代工業(yè)的迅猛發(fā)展，鎘污染的問題已日益嚴(yán)重化，是環(huán)境和食物鏈中最常見且不易消除的重金屬污染物。因此鎘顯然存在著對(duì)人類潛在的危害。雖然鎘的毒性及毒理學(xué)研究已經(jīng)取得一定的成績(jī)，但迄今為止，對(duì)慢性鎘中毒詭無有效的療法。主要是因?yàn)橛嘘P(guān)鎘對(duì)人類機(jī)體的損傷機(jī)制仍未得到闡明。冇關(guān)鎘致人類機(jī)體損傷的機(jī)理，自體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，致細(xì)胞凋亡是鎘分了毒性的一個(gè)重要原因，鎘致細(xì)胞凋亡的研究成為鎘分了毒理學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。一、鎘引起細(xì)胞凋亡的研究

4、概況1.在體研究對(duì)鎘引起的在體細(xì)胞凋亡的研究主要集中在對(duì)肝、腎、睪丸、以及前列腺組織中。人量的研究工作表明鎘能誘導(dǎo)多種組織的細(xì)胞凋亡。Habeebu等給成年雄性小鼠注射CdCl2(30pmol/L)分別在1.5、3、6、9、14、24、48h取肝臟進(jìn)行觀察,1.5h可見肝細(xì)胞腫脹,3h觀察到凋亡的出現(xiàn),9?14h凋亡出現(xiàn)高峰，呈現(xiàn)出顯著的時(shí)間■效應(yīng)關(guān)系，此后壞死細(xì)胞增多，凋亡細(xì)胞數(shù)量開始下降。同時(shí),他還注射了不同濃度的CdC12(5、10、20、30、40、60pmol/L),9h后取肝臟進(jìn)行研究，結(jié)果顯

5、示鎘濃度為20pmol/L吋凋亡細(xì)胞開始增加，并呈現(xiàn)劑量■效應(yīng)關(guān)系。Shibutani等發(fā)現(xiàn)經(jīng)口喂飼大鼠含CdCl2200mg/kg的飼料4個(gè)川后，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡和變性，并與腎內(nèi)鎘的水平呈高度相關(guān)性。Liu等對(duì)MT-null鼠和正常鼠經(jīng)口慢性染鎘，發(fā)現(xiàn)MT-null鼠較正常鼠更易發(fā)生腎細(xì)胞凋亡。Hamada等給小獵兔犬長(zhǎng)期喂飼含鎘飼料8年以上，發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。同樣，Tanimoto等給大鼠皮下注射CdCl28周，每天0.6mg/kg,4周后就可見腎小管上皮細(xì)胞凋亡，并隨著實(shí)驗(yàn)時(shí)間

6、的延長(zhǎng)凋亡細(xì)胞呈增多趨勢(shì)，而且在凋亡細(xì)胞屮含有大量的鎘。Yan等給雄性Wistar大鼠皮下注射().()3mmol/kg的鎘48h后，觀察大鼠泌尿生殖器官，發(fā)現(xiàn)腎臟、睪丸、前列腺組織細(xì)胞凋亡。Xu等對(duì)大鼠注射2.5、5、10pmol/kgCdCl2,在48、72h后取睪丸和前列腺組織研究發(fā)現(xiàn)5、lOpmol/kg兩劑量組，睪丸組織中出現(xiàn)凋亡細(xì)胞。72h、10pmol/kg的兩組織中，DNA片段數(shù)量增加顯著。1.離體研究隨著近年來分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展而不斷深入，開始了鎘引起離體細(xì)胞凋亡的機(jī)理的研究，

7、尤其對(duì)鎘誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程屮的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及在此過程中涉及到的多種蛋口酶進(jìn)行了廣泛的研究，目前研究的比較多的蛋口酶有：Caspases家族、Bcl-2家族、MAPK蛋白激酶家族、鈣離子依賴性的蛋片酶等。還有許多研究表明鎘引起細(xì)胞凋亡過程中出現(xiàn)了胞內(nèi)鈣離了濃度的升高、線粒體膜電位的下降、活性氧屮間體的產(chǎn)生、線粒體凋亡蛋白的釋放等多種生物學(xué)現(xiàn)象。Li等對(duì)U937細(xì)胞進(jìn)行不同濃度的鎘處理，發(fā)現(xiàn)鎘引起細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)時(shí)間?效應(yīng)關(guān)系和劑量■效應(yīng)關(guān)系。在凋亡的過程中伴隨有胞內(nèi)鈣離子濃度的升高和由此引起的鈣依賴性蛋白酶Calp

8、ain的激活，線粒體膜電位的下降，Caspase蛋白酶的激活。Galan等用不同濃度的鎘對(duì)人類幼單核細(xì)胞進(jìn)行處理，檢測(cè)到早期的p38磷酸化，并檢測(cè)到在此細(xì)胞凋亡過程屮涉及到過氧化物、Caspase蛋白酶、熱休克蛋白、線粒體膜電位的下降等多種因素的作用。Chuang等用鎘處理CL3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)鎘能誘導(dǎo)磷酸化的JNK、p38、ERK的表達(dá)量的變化，并用p38和ERK的抑制劑證明了這兩種MAPK在細(xì)胞凋亡中的不同作用。然后進(jìn)一步證明了