復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療策略

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1、復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療策略白血病.淋巴瘤2013-12-30發(fā)表評(píng)論分享多發(fā)性骨髓瘤(MM)是不可治愈的惡性漿細(xì)胞疾病。雖然靶向治療及干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用，顯著提高了MM完全緩解(CR)率及延長了總生存期，但MM治療效果難以長期維持。初治MM患者即使經(jīng)過有效的化療和干細(xì)胞移村i,仍會(huì)復(fù)發(fā)，并最終進(jìn)入難治階段。復(fù)發(fā)、難治MM治療緩解率低，中位牛:存期短，嚴(yán)重危害了患者的健康。如何為復(fù)發(fā)、難治MM患者選擇合適的治療方案仍然是一?人難題。現(xiàn)就復(fù)發(fā)、難治MM診療過程小相關(guān)的要點(diǎn)進(jìn)行闡述。1復(fù)發(fā)、難治MM的定義及產(chǎn)生機(jī)制復(fù)發(fā)、難治MM可分為3類：(1)復(fù)發(fā)性MH是指接受

2、一次及一次以上治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，需要進(jìn)行挽救性治療的患者；(2)復(fù)發(fā)且難治性MM是指對挽救性治療無反應(yīng)，或在接受末次治療達(dá)微小緩解(minorresponse,MR)丿G60d內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者；(3)原發(fā)難治性MM是指對初始治療無反應(yīng)或反應(yīng)差的患者。其中復(fù)發(fā)性MM患者最為常見。冃前研究顯示，殘留的骨髓瘤干細(xì)胞是MH復(fù)發(fā)的根源，而其生物學(xué)改變以及耐藥克隆的增加是MM耐藥的主耍原因。同時(shí)約物轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、骨髓微環(huán)境和克隆性漿細(xì)胞相互作用、細(xì)胞黏附等因素也在MM耐藥中發(fā)揮重要作用。因此，復(fù)發(fā)、難治MM的治療關(guān)鍵在于盡可能清除骨髄瘤T細(xì)胞，T擾骨髓瘤細(xì)胞和骨髄微環(huán)境之間的相

3、互作用，從而延緩疾病復(fù)發(fā)，克服MM的耐藥性。2決定復(fù)發(fā)、難治MM治療方案選擇的相關(guān)因素為復(fù)發(fā)、難治MM患者選擇適合的治療時(shí)機(jī)、制定合理的治療方案、平衡療效和毒副作用是至關(guān)重要的?；颊呦r與疾病特點(diǎn)都應(yīng)予以充分考慮。疾病特點(diǎn)包括既往治療的緩解程度及緩解持續(xù)時(shí)間、疾病的侵襲性、細(xì)胞遺傳學(xué)異常?；颊咔闆r包括既往治療相關(guān)的不良反應(yīng)、患者的年齡、體力狀態(tài)、是否冇合并疾病。大體上來講，可將患者分為高危和標(biāo)危兩類。高危MM患者病情具冇侵襲性，如存在廣泛的骨病變、漿細(xì)胞白血病、髓外漿細(xì)胞瘤、血02■微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、細(xì)胞遺傳學(xué)界常，既往治療效呆持續(xù)時(shí)間短，目詢治療效

4、呆不佳。對于高?；颊撸熅徑饴实?，推薦采用3?4種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。對于標(biāo)?；颊?推薦選用I?2種未使用或有效的藥物治療。2.1治療的目標(biāo)目前公認(rèn)CR是非移植患者良好預(yù)后的預(yù)測因子。牛一命質(zhì)量(qualityoflife,QoL)是決定治療強(qiáng)度及目標(biāo)的關(guān)鍵因素。對于一般狀態(tài)好、能耐受強(qiáng)烈治療的患者，推存通過大劑量化療、放療以及干細(xì)胞移植等，達(dá)到最人程度的緩解，以獲得長期牛存。而對于一般悄況差、不能耐受強(qiáng)烈治療的患者，通過姑息治療控制疾病進(jìn)展、改善QOL、延長生存期是主要的治療忖標(biāo)。2.2治療的時(shí)機(jī)對丁?復(fù)發(fā)時(shí)開始治療的吋機(jī)，口前指南多推薦應(yīng)在臨床復(fù)發(fā)，而不是生化復(fù)發(fā)

5、時(shí)開始。所謂生化復(fù)發(fā)是指可檢測的生化指標(biāo)增高但沒有臨床癥狀，具體是至少滿足以下一項(xiàng)：確認(rèn)血或尿中M蛋白再次出現(xiàn)；與棊線值相比，血M蛋白升高325%H.絕對值25g/L；24h尿M蛋白量增加25%幾絕對值增高2200mg；如血、尿M蛋白不吋測定，血游離輕鏈(freelightchains,FLC)之差升髙〉25%且絕對值＞1Omg/dL而臨床復(fù)發(fā)則是指出現(xiàn)腫癇負(fù)荷增加及終末器官功能不全，如出現(xiàn)新的漿細(xì)胞瘤或骨質(zhì)破壞區(qū)，或原有漿細(xì)胞瘤或骨質(zhì)損害增加(長徑X寬徑250%,絕対值增加^1cm),高鈣血癥〉"?5mq/d](2.875mmol/L),血紅蛋白降低220g/L,血

6、肌gf^177umol/Lo如果患者副蛋片包括血、尿M蛋白或FLC倍增時(shí)間＜2個(gè)月，即使沒有岀現(xiàn)臨床癥狀,也需要開始治、療。2.3細(xì)胞遺傳學(xué)因素具有顯著的遺傳界質(zhì)性，牛存期從兒個(gè)月到十兒年不等。腫瘤的個(gè)體化治療是目前國際發(fā)展的趨勢。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查將MM分為高危、中危和標(biāo)危3組。具有超二倍體和t(11；14)的患者為標(biāo)危組，對常規(guī)化療較頌感；而存在亞二倍體、t(4；14)、del(17)、del(13)的患者為高危組,對常規(guī)化療療效較差;其余為中危組。臨床研究顯示硼替佐米可以克服1(4；14)和I3q14缺失對預(yù)后的不良影響；以來那度胺為基礎(chǔ)的治療能有效改善del(

7、17)患者的預(yù)后。這些數(shù)據(jù)令人鼓舞，因此2012年美國血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)屮推薦以硼替佐米為主的3藥聯(lián)合(硼替佐米+地塞米松+來那度胺或苯達(dá)莫司汀)治療復(fù)發(fā)、難治MM。2.4治療的順序口前關(guān)于復(fù)發(fā)、難治MM最佳的治療順序沒有統(tǒng)一的結(jié)論。選擇治療方案時(shí)，復(fù)發(fā)的時(shí)問是重要的考察指標(biāo)。美國國家綜合癌癥協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦，當(dāng)治療緩解時(shí)間長,為6個(gè)月至1年時(shí)，捉示對原方案敏感，復(fù)發(fā)時(shí)可考慮重復(fù)之前的治療。當(dāng)緩解周期矩，＜6個(gè)刀，提示可能存在耐藥，建議換新方案治療。同時(shí)即使對單藥和2藥治療耐藥，也可能和其他藥物聯(lián)合使用有協(xié)同作用，因此指南推薦聯(lián)合之詢