設(shè)備的清潔驗(yàn)證.doc

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1、第四節(jié)設(shè)備的清潔驗(yàn)證關(guān)于清潔驗(yàn)證的原理及方法將在第三篇第二章詳細(xì)介紹，制劑生產(chǎn)驗(yàn)證各章亦對相應(yīng)設(shè)備的清洗驗(yàn)證要點(diǎn)進(jìn)行介紹，可以參閱這些章節(jié)的內(nèi)容。考慮到制藥設(shè)備驗(yàn)證的完整性，應(yīng)包括設(shè)備的確認(rèn)，變動控制程序、儀器儀表的校準(zhǔn)和清洗驗(yàn)證。在此對設(shè)備的清潔驗(yàn)證從方法上作簡單介紹。設(shè)備清洗有自動清洗和人工清洗兩種方法，或者兩種方法的結(jié)合。所謂清洗是從工藝設(shè)備或貯存設(shè)備中清除污染物的工藝過程，以保證設(shè)備能夠安全地進(jìn)行下一步的產(chǎn)品生產(chǎn)，它包括清洗、消毒和貯存。設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的是通過測試證明該設(shè)備的自動清洗程序(CIP)或人工清洗程序能

2、夠清除設(shè)備部件上的活性藥物殘留物，并達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)，并證明此清潔程序具有穩(wěn)定性和重演性。一、設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的術(shù)語1)人體接觸劑量限度(SEL，SubjectE×posureLimit)。指一個沒有藥理學(xué)和毒理學(xué)經(jīng)驗(yàn)的人可以接觸的某一藥物的暴露劑量。2)允許殘留濃度(ARL，AllowableResidualLimit)．指某一設(shè)備經(jīng)清洗后，其表面殘留的藥物(或清潔劑)的最大允許量。3)活性成分(API，ActivePharmaceuticallngredient；或ADS，ActiveDrugSubstance)

3、：指在某一藥物中代表效用的物質(zhì)。這種物質(zhì)在制造、工藝或包裝過程中就變成了一種活性成分或者藥物的最終成型形式?；钚猿煞衷诩膊≡\斷、治療、緩解、處理或預(yù)防方面提供藥理上的活力或其他直接的作用，以致影響人體或動物的組織和功能。API最新可編輯word文檔在工藝制造過程中產(chǎn)生，如：①化學(xué)合成；②發(fā)酵；③重組DNA或其他生物工藝；④從自然資源上分離或取得；⑤其他工藝的任何組合等。對設(shè)備清潔驗(yàn)證來說，API包括中間體及成品。一般來說，SEL、ARL的允許值應(yīng)從藥物安全評價(jià)部門獲取。二、驗(yàn)證設(shè)計(jì)在驗(yàn)證取樣測試時，若發(fā)現(xiàn)洗過的設(shè)備明顯不干

4、凈，應(yīng)立即停止驗(yàn)證，有明顯的殘留物存在表明現(xiàn)有的清潔程序是不合適的，因此必須在驗(yàn)證開始前重新評價(jià)清潔程序。從某種意義上來說，清潔驗(yàn)證就是對清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證主要是通過擦拭取樣法和沖洗取樣法對活性成分APl進(jìn)行測試。另外可根據(jù)日常使用的需要，增加一些其他項(xiàng)目的測試，如清潔劑、酸液、溶劑、消毒劑等殘留量的測試。大部分企業(yè)在設(shè)備清洗中使用的清潔劑是水(包括飲用水、純化水和注射用水)，原因之一就是使用化學(xué)清潔劑要作清潔劑殘留量的測試，從而增加清洗的難度。制造部門在設(shè)備清潔程序中任何關(guān)于清潔劑、溶劑、添加劑的改變必須填

5、寫變動控制表，得到批準(zhǔn)后執(zhí)行。并非所有的設(shè)備清潔驗(yàn)證需做活性成分APl的測試。根據(jù)APl是否在特殊的清潔劑或溶劑中溶解而使設(shè)備難以清洗的程度來對APl的濃度作出評價(jià)oAPl允許濃度可根據(jù)公式來計(jì)算，如果人體接觸劑量限度SEL太低無法達(dá)到時，可用替代基質(zhì)來覆蓋所有的產(chǎn)品。(一)驗(yàn)證次數(shù)①必須經(jīng)過連續(xù)3最新可編輯word文檔次成功的試驗(yàn)。若能證明活性藥物和清，潔劑的殘留物均在可接受限度內(nèi)，清潔驗(yàn)證方可認(rèn)為是成功的。清潔驗(yàn)證過程中清潔設(shè)備的用水必須符合相應(yīng)法規(guī)的測試要求(如注射用水、純化水標(biāo)準(zhǔn)等)。清潔后設(shè)備的表面應(yīng)均無肉眼可見

6、的產(chǎn)品、溶液或清潔殘留物的痕跡。若水在設(shè)備表面形成一層均勻的膜時，則可認(rèn)為表明該設(shè)備已清潔干凈。②對新產(chǎn)品進(jìn)行評估，決定是否需要額外的清潔驗(yàn)證研究項(xiàng)目。假如該新產(chǎn)品證明是最難以清潔的和在使用同一設(shè)備的所有產(chǎn)品基質(zhì)中允許殘留濃度ARL是最低的物質(zhì)，那么在前3批產(chǎn)品試驗(yàn)中必須要對設(shè)備清潔程序的驗(yàn)證進(jìn)行評價(jià)。(二)清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)3次連續(xù)的驗(yàn)證中所收集的樣品測試結(jié)果，必須都符合允許值。1．棉球擦拭取樣法(1)對非專用設(shè)備與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面上取得樣品必須符合活性成分APl和清潔劑的允許殘留濃度ARL。(2)對專用設(shè)備只需對清潔

7、劑的允許殘留濃度ARL進(jìn)行測定?，F(xiàn)在許多企業(yè)都使用專用設(shè)備(如箱型BIN混合機(jī)，可以配備許多BIN)來生產(chǎn)，以減少設(shè)備清潔驗(yàn)證的次數(shù)和難度。(3)允許殘留濃度ARL的計(jì)算ARL＝SEL·VSF(驗(yàn)證安全系數(shù))式中，SEL是指1d內(nèi)1個病人在服用1種藥物時，另1種藥物的殘留物在該藥物中的最大允許量。2．沖洗水取樣法1)對非專用設(shè)備①最后一次沖洗水中的活性成分APl濃度必須小于等于根據(jù)SEL計(jì)算出來的允許殘最新可編輯word文檔留濃度ARL值。②最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評價(jià)部門規(guī)定的允許殘留濃度AR

8、L值。2)對專用設(shè)備最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評價(jià)部門規(guī)定的允許殘留濃度ARL值。3)允許殘留濃度ARL的計(jì)算(一般用于容器、貯罐設(shè)備的清洗)ARL＝SEL·VSF(驗(yàn)證安全系數(shù))3.微生物測試當(dāng)產(chǎn)品放行時需做微生物分析，其使用的設(shè)備在清潔驗(yàn)證時需在與產(chǎn)品接觸設(shè)備的表面進(jìn)行微生