腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞.doc

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1、對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的研究腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumour-associatedmacrophages,TAM）是外周血單核細(xì)胞浸潤(rùn)到實(shí)體腫瘤組織中而演變成的巨噬細(xì)胞，在腫瘤的基質(zhì)細(xì)胞中占很大的比例，越來(lái)越受到人們的重視。以前多認(rèn)為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是一種重要的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或者通過(guò)呈遞腫瘤相關(guān)抗原誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答從而清除腫瘤。但近幾年來(lái)越來(lái)越多的研究表明TAM并未發(fā)揮抗腫瘤作用，而是通過(guò)分泌特殊的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等作用于腫瘤相關(guān)基質(zhì)或內(nèi)皮細(xì)胞，參與了促腫瘤發(fā)展、刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等過(guò)程。這些已提示研究者TAM可能是一個(gè)進(jìn)行人為

2、干預(yù)的治療腫瘤的新靶點(diǎn)。對(duì)其進(jìn)行深入研究有可能徹底闡明腫瘤免疫耐受的產(chǎn)生機(jī)制并探索有效的免疫治療方法。1.TAM的來(lái)源自從RudolfVirchow首次發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)后,有學(xué)者由此將慢性炎癥和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系起來(lái)。目前研究發(fā)現(xiàn),炎癥細(xì)胞是腫瘤間質(zhì)的重要組成部分,主要包括TAM、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。其中,TAM是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞群,約占炎癥細(xì)胞總數(shù)的30%～50%左右。TAM來(lái)源于外周循環(huán)血中的單核細(xì)胞。單核細(xì)胞的招募、分化、存活和增殖組成了TAM形成的過(guò)程。單核細(xì)胞的招募與許多腫瘤來(lái)源的趨化因子有關(guān),如CC趨化因子配體2(CCchemokine

3、sligand2,CCL2,又名MCP-1)、CCL3已經(jīng)在許多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn),CCL2表達(dá)與TAM浸潤(rùn)數(shù)量、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床預(yù)后呈正相關(guān)。Nesbit等認(rèn)為低水平的CCL2對(duì)腫瘤形成起主要作用,而高表達(dá)的CCL2是促進(jìn)TAM浸潤(rùn)和腫瘤生長(zhǎng)的主要?jiǎng)恿?。則當(dāng)單核細(xì)胞遷移到腫瘤組織后,便在腫瘤微環(huán)境中分化成為巨噬細(xì)胞，即TAM。單核細(xì)胞的分化過(guò)程與腫瘤微環(huán)境局部缺氧，高乳酸等條件密切相關(guān)。其中，腫瘤細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞分泌的L-10起到了開(kāi)關(guān)作用，它能誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化成TAM而不是樹突狀細(xì)胞。2.巨噬細(xì)胞的活化類型在不同的環(huán)境中，巨噬細(xì)胞可以發(fā)生不同性質(zhì)的活化，成為具有不同分子和功能特征的亞群。活

4、化的巨噬細(xì)胞至少包括2種類型：(1)經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(classicallyactivatedmacrophage,caMphi),又稱M1巨噬細(xì)胞。caMphi需要雙信號(hào)：IFN-γ和外源性TNF或內(nèi)源性TNF誘導(dǎo)劑。caMphi能分泌NO、反應(yīng)氧中介物等殺傷分子，以及多種炎癥因子(I2、I2、L2、I2和TNF等)和趨化因子，還能表達(dá)大量的MHCⅡ和B7分子，可以高呈遞抗原,從而參與Th1型免疫應(yīng)答,殺傷感染病原體和腫瘤細(xì)胞。(2)替代性活化的巨噬細(xì)胞(alternativelyactivatedmacrophage,aaMphi),又稱M2巨噬細(xì)胞。aaMphi不需要雙信號(hào),但需要有

5、合適的誘導(dǎo)劑，如L-4，L-13，L-10糖皮質(zhì)激素、維生素D3和TGF-β等。最近，sica等將M2巨噬細(xì)胞又分為3類：（1）M2a型：刺激信號(hào)是L-4和L-13，誘導(dǎo)TH2型免疫反應(yīng)，在過(guò)敏性反應(yīng)和寄生蟲感染免疫中起主要作用。（2）M2b型：刺激信號(hào)是免疫復(fù)合物和Toll樣受體或L-IR配體，介導(dǎo)TH2型活化和免疫調(diào)控。(3)M2c型：刺激信號(hào)是L-10，介導(dǎo)免疫調(diào)控,參與基質(zhì)沉積和組織修復(fù)。3.直接或間接誘導(dǎo)表型改變TAM(M2)轉(zhuǎn)變?yōu)镸1有研究者報(bào)道，由于一種在活化的T淋巴細(xì)胞高表達(dá)的分子CIM0配體(CIMOligand，CIMOL即CDl54)與單核一巨噬細(xì)胞CD40的相互作用可

6、促使后者產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，通過(guò)阻斷T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間CD40一CD40L相互作用可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞IL—lB的產(chǎn)生受到抑制。因此推測(cè)CIMOL的表達(dá)對(duì)巨噬細(xì)胞的類型有重要的影響。他們將腹腔巨噬細(xì)胞分別與CD40L高表達(dá)和低表達(dá)的脾細(xì)胞共孵育，然后檢測(cè)M1型和M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)水平和其NO分泌水平，以觀察CIMOL對(duì)巨噬細(xì)胞類型的影響。結(jié)果提示CD40L高表達(dá)細(xì)胞可使巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化。所以高表達(dá)CD40L可激活巨噬細(xì)胞的抗感染和促炎功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗感染和抗腫瘤能力。由于這種方法的特異性比較好，因此可能是一個(gè)腫瘤防治的新靶點(diǎn)。另外，還可以通過(guò)恢復(fù)NF．KB的功能來(lái)影響巨噬細(xì)

7、胞的表型。因?yàn)镹F—KB是大多數(shù)n1型細(xì)胞因子表達(dá)所需的轉(zhuǎn)錄因子，而TAMs表現(xiàn)出NF—KB功能缺陷，從而呈現(xiàn)M2表型。而且對(duì)于TAM中特征性核中大量NF—KB亞基p50抑制子的二聚體的出現(xiàn)，并缺乏M1功能，以及M2型誘導(dǎo)劑可以上調(diào)NF．KB亞基pSO的量這些現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，在TAM中NF．KB通路可能逐漸受到抑制拉J。也有學(xué)者認(rèn)為，在腫瘤發(fā)生前位置的炎癥細(xì)胞中NF-KB是完全激活的，從而可以加劇局部的M1炎癥效應(yīng)