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1、2013年第2l卷合成化學(xué)Vol·21，201：．第1期，111～113Cllin鷓eJ刪ofSyntll甜cChe皿istryNo·1，111～113：：：：=：=====：：==：：==：==：：=：=：===：========================================·制藥技術(shù)·Q—MAP偶氮物的合成徐旋，金則兵，郁東輝，吳偉冬(浙江海翔川南藥業(yè)有限公司，浙江臨海317016)摘要：以a-4．BMA{(3S。4S)-3．【(R)．1．(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]4-【(S)一1，甲酰乙基]．2-氮雜
2、環(huán)丁酮1為起始原料，通過(guò)縮合、水解等反應(yīng)合成了pM．蛆(1p甲基碳青霉烯雙環(huán)母核)偶氮物的異構(gòu)體雜質(zhì)——口-MAP偶氮物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和m核磁確證，并建立了相應(yīng)的分析方法。關(guān)鍵詞：a．MAP偶氮物；藥物中間體；雜質(zhì)；合成；分析方法中圖分類(lèi)號(hào)：0626．26；R914．5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1005-15ll(2013)01．011l一03XUXu鋤，JINZe-bin，YUDong—hui，WU飛％i—dong(zheji鋤g砸so盯chua衄明Ph鋤∞eudcalco．Ltd．，Linhai317016，Clli肌
3、)A‰t：Ai90meri唧ud哆0f蘆-MAPa加c鋤pomld，a—MAP北ocompound，waSsyntlIesized餉m0c4一BMAbyconden鉗tion，hydrolyticreaction距dsoon．nestmcturew鵲collfi冊(cè)edby1HNMR蚰dm．IIladdidon，co鵬sponding舳al姐calmetllodswereestablished，K叼唧or凼：a—MAP呦cm叩ound；dmgi11te瑚ediate；impurit)，；syIldlesis；aIlaI妒calm
4、etllod盧-MAP{lp．甲基碳青霉烯雙環(huán)母核，化學(xué)名：(4月，5．s，6s)3二苯基磷酰氧基_6．[(1R)一羥基乙基]4-甲基．7一氧代一l一氮雜雙環(huán)[3．2．o]庚12一烯一2-羧酸對(duì)硝基芐酯(Chan1)}是美羅培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等培南類(lèi)藥物的關(guān)鍵中間體母核[1]。按文獻(xiàn)【2J1方法合成p．MAP時(shí)，主要雜質(zhì)為異構(gòu)體往．MAP【4】。由于零一MAP的質(zhì)量直接影響培南類(lèi)藥物成品質(zhì)量，因此，控制僅一MAP的生成對(duì)培南類(lèi)藥物的生產(chǎn)和質(zhì)量管理有著重要的指導(dǎo)意義。OPh』P==0OPh0H伊MAP偶氮物PNB
5、從文獻(xiàn)方法的合成路線(xiàn)推斷，口一MAP源于理．MAP偶氮物{1，化學(xué)名：(35，4R)-3．[(尺)．卜羥乙基]一4一[(15)一l一甲基-3一重氮-3一對(duì)硝基芐氧基甲酰-2一酮一丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮}。本文主要研究l的合成，目的在于從源頭控制1的生成，為培南類(lèi)藥物的成品質(zhì)量提供有效保障。以口．4一BMA{(3S，4S)-3一[(尺)一l一(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]一4-[(S)-1一甲酰乙基]-2一氮雜環(huán)丁酮}為起始原料，經(jīng)縮合、水鰓等反應(yīng)合成了l(Scheme1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和IR核磁確證，并建立了相應(yīng)的分析方法
6、。l實(shí)驗(yàn)部分1．1儀器與試劑YRT．3型毛細(xì)管熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；Wzzl2S型自動(dòng)旋光儀；VARIAN400MHz型核磁收稿日期：2012D1—18；修訂日期：2012駟一18基金項(xiàng)目：浙江省精細(xì)化工過(guò)程強(qiáng)化科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目(2010彤0017)；浙江省博士后科研項(xiàng)目擇優(yōu)資助項(xiàng)目作者簡(jiǎn)介：徐旋(1983一)，男，漢族，浙江建德人。助理工程師，主要從事藥物合成的研究。E—mail：蛐_713@163．㈣合成化學(xué)V01．21．2013OTBDMS7口一4-BMAOTBDMSO3OHPNBOTBDMS0M。(～PNB)：
7、(PNB：。心N。：)0CH3cNOTBDMSPNB???????！饭舱駜x(CDCl，為溶劑，珊S為內(nèi)標(biāo))；限工R-8400S型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；島津LC-20A型高效液相色譜儀[HP比，流動(dòng)相：y(乙腈)：y(水)=65：35，1．OmL·miIl～，柱溫40℃，檢測(cè)波長(zhǎng)220啪]。a4一BMA【5】，盧-MAP偶氮物{(3S，4S)-3-[(R)一1-羥乙基]4一[(1R)一1一甲基-3．重氮-3一對(duì)硝基芐氧羥基．2．酮一丙基]-2一氮雜環(huán)丁酮，Chan1}口’按文獻(xiàn)方法自制；其余所用試劑均為化學(xué)純，有
8、需特殊處理的均按有關(guān)方法處理。1．2合成(1)(3Is，4R)-3．．[(R)-1一(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]4一[(1s)一1一甲基-3-對(duì)硝基芐氧基甲酰．2一酮一丙基]．2一氮雜環(huán)丁酮(3)的合成在三口燒瓶中依次加入口_4一BMA25g(83mm01)，Ⅳ’，Ⅳ．羰基二
