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1、仿制藥物研發(fā)流程和處方研究制劑研發(fā)部宋建武1仿制藥定義22仿制藥研發(fā)的流程簡介23立項24處方前研究24.1文獻檢索24.2原料藥選購和評價24.3藥用輔料的選擇24.3.1原輔料相容性研究24.3.2差示掃描熱分析檢測（DSC）34.3.3高效液相分析檢測（HPLC）34.4對照制劑的選購和評價35處方研究35.1生產(chǎn)工藝的選擇35.1.1直接壓片35.1.2濕法制粒35.2生產(chǎn)工藝的優(yōu)化35.2.1制粒過程的優(yōu)化35.2.2干燥的優(yōu)化35.2.3混合優(yōu)化45.2.4壓片優(yōu)化45.2.5包衣優(yōu)化45.2.6最終處方的確定和初步穩(wěn)定性研究45.3生產(chǎn)工藝的放大45.4生產(chǎn)工藝的確
2、認(rèn)和關(guān)鍵批45.4.1工藝確認(rèn)批45.4.2關(guān)鍵批46生物等效性研究47注冊58驗證批58.1驗證58.2再驗證51仿制藥定義仿制藥，顧名思義就是同原創(chuàng)藥相比，具有同樣的藥物活性成分，劑型，給藥方式，適應(yīng)癥和生物等效，同時質(zhì)量穩(wěn)定，安全有效。在保證產(chǎn)品符合上述諸多嚴(yán)格條件的同時，仿制藥機構(gòu)同時期望可以將產(chǎn)品的成本壓縮，以保證在日益激烈的市場的競爭中占得一定的市場份額。2仿制藥研發(fā)的流程簡介立項處方研究及優(yōu)化文獻檢索處方前研究處方研究工藝確認(rèn)和關(guān)鍵批工藝放大驗證批注冊批3立項一般來講，研發(fā)機構(gòu)會對市場規(guī)模，市場競爭情況，原料藥及中間體的合成路線，專利文獻資料，生產(chǎn)的可行性，以及潛在
3、的合作客戶進行綜合評價，決定產(chǎn)品的開發(fā)可行性。4處方前研究4.1文獻檢索常用的文獻檢索工具有USP,EP,BP,CP,JP等國家藥典，Merck索引，F(xiàn)DA網(wǎng)址，橙皮書，PDR，維普，Drugbank，Drugfuture，Google等網(wǎng)絡(luò)工具。通過這些資料的收集，能對原料藥和其制劑的專利家族信息，原料藥測試方法，藥物雜質(zhì)，溶出方法等進行充分的了解，對后續(xù)的工作有指導(dǎo)意義。4.2原料藥選購和評價通常選擇有DMF文件的原料藥，這類原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定。同時深刻了解原料藥理化性質(zhì)，如結(jié)構(gòu)式，分子量，晶型，結(jié)晶習(xí)慣，溶解度，穩(wěn)定性，LogP，PKa，熔點，粒徑分布，堆/實密度，可
4、壓縮性，流動性，吸濕性，比表面積等一列的數(shù)據(jù)。評價原料藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，殘留溶劑，原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，原料藥的含量，雜質(zhì)等。4.3藥用輔料的選擇隨著技術(shù)的更新，目前制藥行業(yè)所能用的輔料種類有很多種，而且型號各異，其用途各不相同，以微晶纖維素為例，目前用到的種類大約有13種，用途幾乎涉及到目前所有的化藥；羥丙纖維素有9種。常用到了填充劑有乳糖，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，甘露醇，淀粉，碳酸鈣，硫酸鈣，可壓性蔗糖，二水硫酸氫鈣等，粘合劑有羥丙甲纖維素，羥丙纖維素，聚維酮，羧甲基纖維素鈉等，崩解劑有交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉等，抗氧劑有BHA,BHT,VC,VE，亞硫酸鈉等，酸
5、堿調(diào)節(jié)劑有氫氧化鈉，檸檬酸，檸檬酸鈉，醋酸，醋酸鈉，EDTA-2Na，EDTA-4Na等，增溶劑有吐溫系列，十二烷基硫酸鈉，PEG系列等。潤滑劑有硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂富馬酸鈉，氫化植物油等。4.3.1原輔料相容性研究根據(jù)文獻資料所述，選擇合適的輔料同原料藥按照一定的比列，在不同的外界條件下進行該實驗，目的在于在較短時間內(nèi)尋找到同原料藥搭配相對比較穩(wěn)定的輔料。1.1.1差示掃描熱分析檢測（DSC）測量藥物熱焓和溫度隨程序溫控的變化。具體研究藥物純度，多晶形及亞穩(wěn)態(tài)，無定形態(tài)?？焖贆z測原料藥同輔料之間是否有反應(yīng)。1.1.2高效液相分析檢測（HPLC）將不同加速條件下得到的樣品進行
6、檢測，確認(rèn)是否有降解產(chǎn)物產(chǎn)生。經(jīng)過該步驟的分析檢測，以及數(shù)據(jù)綜合分析，基本確定在處方篩選中所用的輔料種類。盡量選用原創(chuàng)藥同樣的物料。固體制劑，輔料允許和原創(chuàng)藥不同。注射劑，輔料必須同原創(chuàng)藥一致。1.2對照制劑的選購和評價最好能每個規(guī)格選擇至少3批不同批號的產(chǎn)品用于對照制劑研究。評價的項目有片形，顏色，刻字，包裝規(guī)格，包裝材質(zhì)，密封系統(tǒng)，棉花和干燥劑，片重，厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解時限，含量，雜質(zhì)等。本步驟的研究將形成處方前研究報告，并入產(chǎn)品研發(fā)報告中。2處方研究2.1生產(chǎn)工藝的選擇由于原料藥本身的可壓性和流動性均較差，因此劑量較小的藥物，可以忽略原料藥的可壓性和流動性而
7、直接采用直接壓片。而對于劑量較大的藥物，可以通過濕法制粒來改善其流動性和可壓性，下表列出適合直接壓片和濕法制粒的藥物規(guī)格范圍供參考。當(dāng)然具體還要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)來確定。直接壓片濕法制粒規(guī)格片重范圍規(guī)格片重范圍1-5mg100-140mg0.5-50mg100-200mg6-10mg200-280mg100-250mg300-550mg20mg300mg750mg850-980mg2.1.1直接壓片直接壓片工藝關(guān)鍵在于輔料的選擇。主要考查混合均勻性，流動性和可壓性等，當(dāng)然也包括其
