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1、承德醫(yī)學(xué)院_j量J0URNAL0FCHENGDEMEDICALCOLLEGEV01．27No．22010糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展陳志宏，顏勇，宋成軍，楊振軍(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000)【關(guān)鍵詞】糖尿??；糖尿病腎病；發(fā)病機(jī)制【中圖分類號(hào)1R587．1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼IA【文章編號(hào)】1004—6879(2010)02—0184—03隨著生活水平的提高、生活方式的改變，糖尿病一定幫助，表明DN的發(fā)生常涉及如下機(jī)制：腎素一血管(diabetesmellitus，DM)的發(fā)病率正在逐年迅速上升，嚴(yán)重緊張素系統(tǒng)(ren
2、in—angiotensinsystem，RAS)、脂代謝系統(tǒng)、危害人類健康。糖尿病腎病(Diabeticnephropathy，DN)是基質(zhì)代謝有關(guān)系統(tǒng)和炎癥介質(zhì)等。DM微血管病變導(dǎo)致的腎小球硬化，又稱DM腎小球硬化2糖代謝異常癥，是在DM病程中出現(xiàn)的以蛋白尿、血尿、高血壓、水糖代謝異常引起DN主要是通過多元醇通路、蛋白激腫、腎功能不全等腎臟病變?yōu)樘卣鞯目偡QfI1oDN是DM的酶C(proteinkinaseC，PKC)的激活，以及蛋白糖基化終末主要并發(fā)癥和死亡原因，發(fā)生率為20％-40％，在一些國(guó)產(chǎn)物(adv
3、ancedglycosylationendproducts，AGEs)的形成。家或地區(qū)成為終末期腎病的首位病因【2】。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)2．1多元醇通路的激活多元醇通路又稱山梨醇通雜，目前尚未完全明了，涉及遺傳因素、糖代謝異常、血路，是動(dòng)物組織細(xì)胞內(nèi)的一種葡萄糖代謝的途徑【7l。此途流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等多因素多環(huán)節(jié)，其徑共有兩個(gè)酶催化完成，即AR和山梨醇脫氫酶(sornitol中，高血糖是發(fā)生腎臟損壞的先決條件【3】。DN時(shí)高血糖dehydrogenase，SDH)。細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖在NADPH為輔酶作為
4、啟動(dòng)因素，可引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，加上下直接由AR催化生成山梨醇，而后者又在NAD為輔酶糖代謝障礙，導(dǎo)致腎臟發(fā)生一系列病理變化，包括：腎臟下由SDH催化成為果糖。正常情況下，多元醇通路葡萄肥大、腎小球基底膜(glomerularbasementmembr-ane，糖代謝極少，長(zhǎng)期高血糖激活該通路的AR和SDH，使葡GBM)和腎小管基底膜(tubularbasementmembrane，TBM)萄糖轉(zhuǎn)換山梨醇和果糖。山梨醇不易透過細(xì)胞膜而果糖增厚，及腎小球系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)(extracel-lularmatr
5、ix，又很少進(jìn)一步代謝，以致細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖堆積，二ECM)進(jìn)行性積聚，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維者的積聚可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加，細(xì)胞腫脹和受損，化，并出現(xiàn)蛋白尿、腎功能衰竭等。一旦發(fā)展到腎功能衰血流動(dòng)力學(xué)障礙，直接影腎小球和腎小管功能，引起DN竭，治療十分困難。早期腎小球高濾過的發(fā)生I81。1遺傳易感因素2．2蛋白激酶CPKC是絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶家DN具有明顯的遺傳傾向，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為環(huán)境和族中的主要成員。PKC是許多外在刺激因子如激素、神遺傳因素的交互作用決定了DN的易感性。遺傳因素在經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因
6、子等發(fā)揮作用的重要信號(hào)調(diào)節(jié)因子[9】；相DN的發(fā)生、發(fā)展和決定DN易感方面起著重要作用。大反，這些物質(zhì)也能激活PKC，主要參與膜蛋白磷酸化發(fā)量證據(jù)顯示，DN的發(fā)生具有家庭聚集現(xiàn)象及種族差異，揮活性作用，并介導(dǎo)多種細(xì)胞功能。目前已知的眾多血其家庭聚集現(xiàn)象及種族差異說明其發(fā)病具有遺傳傾向；管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子在DN發(fā)病中起關(guān)鍵性作用，這同時(shí)由于遺傳易感性，DM病人中只有一部分人會(huì)發(fā)展些物質(zhì)的共同信號(hào)傳導(dǎo)途徑或作用往往通過PKC介導(dǎo)f】引成為DN。目前關(guān)于DN遺傳因素研究最多的是基因多態(tài)。經(jīng)典的PKC活化途徑是：當(dāng)細(xì)胞
7、受體接受胞外信號(hào)型。應(yīng)用各種基因篩選方法對(duì)DN患者進(jìn)行基因多態(tài)性后，通過細(xì)胞膜上G蛋白偶聯(lián)，活化磷脂酶C，裂解磷脂的檢測(cè)，結(jié)果不一?，F(xiàn)已證明【4】，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶酰肌醇二磷酸，生成三磷酸肌醇和二酯酰甘油，二酯酰(angiotensinconversionenzyme，ACE)基因、血管緊張素Ⅱ甘油可激活PKC，三磷酸肌醇協(xié)同二酯酰甘油激活l型受體(angiotensin~breceptor—l，AT1R)基因、醛糖還原PKC。另外，高糖也可直接增加PKC的表達(dá)。PKC是細(xì)胞酶(aldosereductase，A
8、R)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶，在DN的發(fā)病中起重要作用，(methylenetetrahydrofolatereductase，MTH-FR)基因及胱其導(dǎo)致DN的機(jī)制是?】：(1)通過促進(jìn)前列腺素El的合成，硫醚D合成酶(cystathionineDsynthase，CBS)基因等的導(dǎo)致DM早期腎小球高灌注、高濾過。(2)改變ECM和基多態(tài)性都與D
