資源描述：
《PI3K_Akt信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制研究進(jìn)展.pdf》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、70浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志2013年第23卷第1期ZhejiangJITCWM（Vol.23No.12013）·綜述·PI3K/Akt信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制研究進(jìn)展潘蓉蓉金永喜朱文宗浙江省溫州市中醫(yī)院溫州325000關(guān)鍵詞PI3K/AktPKB細(xì)胞凋亡PI3K/Akt信號通路是參與細(xì)胞增殖調(diào)控的重要亡；③直接抑制caspase-9磷酸化而使其失活，抑制[1]通路之一，既有抗凋亡作用又有促凋亡作用，以抗凋亡；④抑制GSK-3活性，使其失活抑制凋亡；⑤細(xì)胞凋亡為主。研究證實(shí)AKT的活化與許多人類疾抑制線粒體釋放如細(xì)胞色素C、AIF等凋亡相關(guān)因[2]病如癌癥、白血病、糖尿病、精神分裂等
2、密切相關(guān)。子，抑制凋亡?，F(xiàn)在就PI3K/Akt信號通路對凋亡作用綜述如下。3.2直接調(diào)控1PI3K3.2.1BadBad是第一個(gè)被直接證實(shí)的PI3K/AktPI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，由一個(gè)p110信號通路下游調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及存活的靶基因。Bad催化亞單位和一個(gè)p85調(diào)節(jié)亞單位組成的異源二聚屬于Bcl-2蛋白家族的一員，是Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域3體，具有脂類激酶活性和蛋白激酶活性，可被受體酪相關(guān)蛋白，能夠直接與抗凋亡因子Bcl-2或Bcl-xL氨酸激酶或G2蛋白耦聯(lián)受體激活，其產(chǎn)物PIP2和形成促凋亡復(fù)合體，激活促凋亡成員如Bax或Bak，[6]PIP3都是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使
3、，作用于PI3K/Akt共同促進(jìn)細(xì)胞的凋亡?；罨腁kt直接使Bad的通路，在細(xì)胞的增殖、凋亡、代謝等過程中起重要的Ser136磷酸化，后者與14-3-3蛋白結(jié)合，促進(jìn)Bcl-2/[3][5]作用。Bcl-xL的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡?；罨腁kt可通過[7]2Akt（PKB）抑制Bad，減少凋亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt，又稱為蛋白激酶3.2.2AIFAIF又名PDCD8（programmedcelldeathPKB。它是PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中一個(gè)重要的下游8），位于線粒體內(nèi)膜上，在凋亡信號刺激下，線粒體靶點(diǎn)，目前發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物中Akt有三種亞型Aktl膜上的通透
4、性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrialpermeability[3]（PKBα）、Akt2（PKBβ）和Akt3（PKBγ）。Akt可分為transitionpores，mPTP）打開，AIF從線粒體釋放至胞N端（PH結(jié)構(gòu)域）、中心催化結(jié)構(gòu)域、C端（與PKC調(diào)漿進(jìn)而轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，與染色體結(jié)合后促使DNA斷節(jié)區(qū)類似的區(qū)域）。其中PH結(jié)構(gòu)域可以與脂類第二裂（平均50kb），從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，屬于非caspase[8-9]信使PIP3結(jié)合，使Akt向質(zhì)膜轉(zhuǎn)位而被活化。當(dāng)細(xì)依賴的凋亡通路?；罨腁kt可抑制mPTP的開[10][11]胞受到細(xì)胞外信號的刺激后，PI3K活化產(chǎn)生的PIP3放，
5、從而阻滯AIF的釋放和轉(zhuǎn)運(yùn)。Kim等研究指與AktN端的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使Akt向質(zhì)膜轉(zhuǎn)位而出活化的Akt可通過阻斷AIF轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，阻斷神[12]激活，后者催化其自身的Ser124和Thr450磷酸化，經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的神經(jīng)元的凋亡。李圍等實(shí)驗(yàn)也提示同時(shí)使PIP3依賴激酶（PIP3-dependentKinase）活化的Akt1可能通過抑制AIF在凋亡信號刺激下的PDK1、PDK2分別催化Akt的Thr308和Ser473磷酸核轉(zhuǎn)位過程而發(fā)揮其抗凋亡活性?；?，進(jìn)一步激活A(yù)kt，從而引起級聯(lián)反應(yīng)。PI3K的抑3.2.3Caspase-9Caspase-9是凋亡復(fù)合體的一部制劑，渥曼青
6、霉素和LY294002，能顯著抑制PI3K的分并介導(dǎo)凋亡進(jìn)程的啟動(dòng)，也是Akt下游重要的底[4]活性，降低PIP3活性和Akt的磷酸化作用及活性。物之一。線粒體釋放的細(xì)胞色素C在胞漿中與3PI3K/Akt在凋亡中的調(diào)控功能Apaf-1（凋亡蛋白酶誘導(dǎo)因子-1）相互作用，激發(fā)3.1調(diào)控途徑Akt在PI3K調(diào)控下激活，經(jīng)多種途ATP/dATP依賴的Apaf-1寡聚體，與其結(jié)合到[5]徑調(diào)控細(xì)胞的凋亡，主要途徑有:①通過抑制pro-caspase-9上，形成凋亡復(fù)合體，繼而活化cas?FKHR、NF-κB、YAP，促進(jìn)CREB、Mdm2等轉(zhuǎn)錄因子pase-9，激活下游的pro-casp
7、ase-3、7，導(dǎo)致細(xì)胞凋[13]的活性，調(diào)控凋亡；②直接抑制磷酸化Bad，抑制凋亡?；罨腁kt通過磷酸化Ser196使caspase-9滅浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志2013年第23卷第1期ZhejiangJITCWM（Vol.23No.12013）71活，并進(jìn)一步抑制其下游分子，引起的一系列級聯(lián)反強(qiáng)CREB的活性，可增強(qiáng)Bcl-2啟動(dòng)子的活性，進(jìn)而[14]應(yīng)，從而抑制細(xì)胞凋亡。抑制凋亡。3.2.4GSK-3（糖原合成酶激酶-3）GSK-3有兩種3.3.5Yes-associatedp
