資源描述：
《抗惡性腫瘤藥-抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)-抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制-常用的抗惡性腫瘤藥物》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、1第四十七章抗惡性腫瘤藥近年來，腫瘤化療取得了相當(dāng)?shù)倪M步，腫瘤患者生存時間明顯延長，特別是對白血病、惡性淋巴瘤等的治療有了突破，但對危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未能達到滿意的效果。2第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)一、抗惡性腫瘤藥的分類㈠根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源㈡根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制㈢根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性3二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制㈠抗腫瘤作用的細胞生物學(xué)機制細胞從一次分裂結(jié)束起到第二次分裂完成時止，稱為一個細胞增殖周期。細胞周期可分為以下四期：合成前期（G1期）DNA合成期（S期）有絲分裂前期（
2、G2期）分裂期（M期）根據(jù)增殖細胞周期中各期細胞對藥物的敏感性，可將抗惡性腫瘤藥分為二類：能殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括G0期細胞的藥物，如直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的藥物（烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等）。對惡性腫瘤細胞的作用較強，能迅速殺死腫瘤細胞；劑量反應(yīng)接近直線，殺傷力隨劑量的增加而成倍地增加。僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期細胞不敏感的藥物，如作用于S期的抗代謝藥物，作用于M期的長春堿類藥物。對腫瘤細胞的作用較弱，需要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用；劑量反應(yīng)曲線呈漸進線，達到一定劑量時效應(yīng)不再增加。1、細胞周
3、期非特異性藥物(CCNSA)2、細胞周期特異性藥物(CCSA)㈡抗腫瘤作用的生化機制①二氫葉酸還原酶抑制劑如甲氨蝶呤。②胸苷酸合成酶抑制劑如氟尿嘧啶。③嘌呤核苷酸互變抑制劑如巰嘌呤。④核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲。⑤DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷。如烷化劑、順鉑、絲裂霉素、博萊霉素、喜樹堿、鬼臼毒素等1、干擾核酸生物合成2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成如放線菌素D、多柔比星等4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能①微管蛋白活性抑制劑如長春堿類和紫杉醇類。②干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉生物堿類。③影響氨基酸供應(yīng)的藥物如L-門冬酰胺
4、酶。5、影響激素平衡如糖皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素或其拮抗藥三、耐藥性機制天然耐藥性獲得耐藥性多藥耐藥性（MDR）是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性?；蛲蛔兡[瘤細胞分裂次數(shù)越多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機會越大生化機制①腫瘤細胞內(nèi)活性藥物減少（攝取減少、活性降低、滅活增加、外排增加）②藥物作用的受體或靶酶改變③腫瘤細胞利用更多的替代代謝途徑④腫瘤細胞的DNA修復(fù)增加藥物外排泵P-糖蛋白（P-gp）谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶蛋白激酶C（PKC）拓撲異構(gòu)酶Ⅱ7第二節(jié)常用的抗惡性腫瘤藥物一
5、、影響核酸生物合成的藥物又稱抗代謝藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝必需物質(zhì)葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，從而干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。它們主要作用于S期細胞，屬細胞周期特異性藥物。81、二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）【藥理作用】對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影響DNA合成；也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。【臨床應(yīng)用】主要用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。【不良反應(yīng)】可致口腔及胃腸道粘膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血甚至死亡；骨髓抑制
6、可致白細胞、血小板減少以至全血象下降；長期大劑量用藥可致肝、腎損害；妊娠早期應(yīng)用可致畸胎、死胎。為減輕其骨髓毒性，可先用大劑量MTX，以后再用甲酰四氫葉酸鈣作為救援劑，以保護骨髓正常細胞。92、胸苷酸合成酶抑制藥 氟尿嘧啶（5-FU）【藥理作用】在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成。此外，5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成，故對其他各期細胞也有作用。【體內(nèi)過程】口服吸收不規(guī)則，常靜脈給藥。分布于全身體液，
7、腫瘤組織中的濃度較高，易進入腦脊液內(nèi)。由肝代謝滅活，變?yōu)镃O2和尿素分別由肺和尿排出。【臨床應(yīng)用】對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。【不良反應(yīng)】骨髓抑制和消化道毒性較大，重者血性腹瀉而死；可引起脫發(fā)、皮膚色素沉著；偶見肝、腎功能損害。10【藥理作用和耐藥性】在體內(nèi)先經(jīng)酶催化變成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，阻礙核酸合成，對S期細胞及其它期細胞有效。腫瘤細胞對6-MP可產(chǎn)生耐藥性，因耐藥性細胞中6-MP不易轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸或產(chǎn)生后迅速降解之故?！九R床應(yīng)用】對兒童急性淋巴性白血病療效好，
8、因起效慢，多作維持藥用。大劑量用于治療絨毛上皮癌有一定療效?！静涣挤磻?yīng)】常見骨髓抑制和消化道粘膜損害；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能損害。3、嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（6-MP）1
